STTT:NK细胞来源的胞外体miR-1249-3p改善实验型2型糖尿病

　　2型糖尿病(T2D)是最常见的代谢性糖尿病，其特征是高血糖(也称为高血糖)和胰岛素抵抗。遵循高脂肪饮食的人特别容易患肥胖症，这显然是导致人类胰岛素抵抗的最常见原因。胰岛素抵抗的症状包括脂肪细胞、肌肉细胞和肝细胞对胰岛素的敏感性降低，以及胰岛素信号的失调和葡萄糖、脂肪和蛋白质的代谢紊乱，最终导致T2D平行升高。

　　研究人员报道，NK细胞和巨噬细胞可以协同调节炎症。此外，肥胖时脂肪细胞上调NK细胞激活受体(NCR1)的配体，从而触发NK细胞的增殖。然而，NK细胞在肥胖诱导的炎症中的作用和机制尚不清楚。

　　天然免疫系统的组成部分，包括NK细胞，在调节代谢动态平衡方面起着至关重要的作用。事实上，研究人员报告说，在T2D患者中，NK细胞活性明显降低，并随着高血糖程度的线性恶化，这反过来又扰乱了免疫系统的维持。

　　脂肪NK细胞可能通过产生干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α或白细胞介素-6等促炎介质，作为上游调节因子控制巨噬细胞，从而促进肥胖诱导的胰岛素抵抗的发生。NCD小鼠和HFD小鼠脾NK细胞分泌的外泌体数量无显著差异。

　　而在NCD小鼠脾脏NK细胞、NK来源的外切体和循环中的外切体中miR-1249-3p的表达高于HFD小鼠，提示脾NK细胞分泌的外切体可以通过进入循环系统被远端受体细胞吸收。在本研究中作者探索了脾脏NK细胞通过分泌外切体来调节胰岛素抵抗，这些外泌体随后被转移到远处的肝脏，而不是在原位。

　　作者进一步研究发现nk来源的外泌体miR -1249-3p通过靶向SKOR1缓解胰岛素抵抗和炎症，与SMAD6相互作用，通过抑制TLR4/NF-κ b信号通路促进葡萄糖稳态。详细地说，miR-1249-3p在瘦小鼠NK来源的外体中过表达，并且负调控SKOR1在脂肪细胞和肝细胞中的表达。此外，MYD88和SKOR1与SMAD6竞争结合。因此，NK来源的外体miR-1249-3p可以减轻T2D小鼠模型的胰岛素抵抗和炎症，促进葡萄糖稳态。

　　据广泛报道，SKOR1对不宁腿综合症相关基因起着转录调节作用，但对T2D来说是新的。这促使作者探索SKOR1和T2D之间的关系。在此，作者证明SKOR1是NK来源的外体miR-1249-3p的靶点，并通过TLR4/NF-κB途径破坏葡萄糖稳态。此外，以前的研究报道Smad6在胰腺癌中高表达，并通过阻断转化生长因子-β介导的生长抑制促进胰腺癌细胞的锚定非依赖性生长。

NK来源的胞外体miR-1249-3p调节2型糖尿病小鼠胰岛素抵抗的信号通路

　　综上所述，该研究揭示了NK来源的外体miR1249-3p通过SKOR1-Smad6-TLR4-NF-κB轴减轻胰岛素抵抗和炎症，并提供了一系列潜在的T2D治疗靶点。MiR-1249-3p和SKOR1阻滞剂对T2D小鼠的疗效有待进一步研究和临床试验。