核酸疫苗的发展史真正开始于20世纪90年代。

基因疫苗的分子路线

在过去的20世纪中，疫苗研究取得了巨大成功，它是继柯赫、巴斯德等人的科学突破而迅速发展起来的，经历了一个由“期盼”到“实现”这样一个伟大的历史转变过程。疫苗免疫接种所经过的第一次重大变革是由Pasteur等研制开发的减毒或灭活的疫苗，第二次是使用完整生物体的天然成分即亚单位疫苗。它们虽然在一定程度上提高了免疫效应，但安全性不够，尤其是对免疫功能低下患者的风险较大。为此，人们进行了大量的试验。

1990年wolff等偶然发现给小鼠肌肉注射外源性重组质粒后，质粒被摄取并能在体内至少两个月稳定地表达所编码蛋白。

1991年Williams等发现外源基因输入体内的表达产物可诱导产生免疫应答。

1992年Tang等将表达人生长激素的基因质粒DNA导入小鼠皮内，小鼠产生特异性抗体，从而提出了基因免疫的概念。

1993年Ulmer等证实小鼠肌肉注射含有编码甲型流感病毒核蛋白（NP）的重组质粒后，可有效地保护小鼠抗不同亚型、分离时间相隔34年的流感病毒的攻击。随后的大量动物实验都说明在合适的条件下，DNA接种后既能产生细胞免疫又能引起体液免疫。因此，1994年在日内瓦召开的专题会议上将这种疫苗定名为核酸疫苗。

核酸疫苗的出现与发展是疫苗发展史上的第三次革命。