关于奈韦拉平片的药理毒理介绍

　　奈韦拉平是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制剂(Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitor，NNRTI)奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂

　　来阻断RNA依赖和DNA依赖DNA聚合酶活性。奈韦拉平对三磷酸核苷或模板不起竞争作用。对于HIV-2逆转录酶和有核生物的DNA聚合酶(如人类DNA聚合酶α、β、γ或δ)，奈韦拉平无抑制作用。

　　体外试验中HIV对奈韦拉平的敏感性：体外HIV-1对奈韦拉平的敏感性和在人体中HIV-1复制受奈韦拉平抑制的关系尚无结论。奈韦拉平体外抗病毒活性是通过外周血单核细胞、单核细胞介导的巨噬细胞和成淋巴细胞生物(lymphoblastoid cell lives)来测量的。奈韦拉平对抗实验室及临床分离的HIV-1的IC50值范围在10～100nM。在细胞培养中，奈韦拉平可加强联合用药方案ZDV、ddI、d4T、3TC、Saquinavir和Indivanir对抗HIV-1的协同作用。

　　耐药性：在体外已发现对奈韦拉平敏感性降低的(100～250倍)HIV分离物，通过基因型分析显示，按照所含病毒株和细胞系不同，突变发生在针对181位和/或106位氨基酸位点的HIV逆转录酶基因(HIV RT Gene)。体外试验显示，当奈韦拉平和其它几种非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIS)合用时， HIV产生对奈韦拉平耐药性的时间不变。

　　在接受奈韦拉平治疗(n=24)或奈韦拉平+ZDV(n=14)治疗的患者Ⅰ/Ⅱ期试验中，我们对这些患者体内HIV-1分离物表现型和基因型的变化监测1周至12周以上。在单用奈韦拉平治疗一周后，3/3患者中HIV-1分离物对奈韦拉平体外敏感性降低；在开始治疗的2周时，即在一些患者中检测出一个或多个发生在氨基酸103、106、108、181、188和190位点上的逆转录酶突变(RT Mutation)。到了单用奈韦拉平8周时，100%试验患者(n=24)的HIV分离物对奈韦拉平体外敏感性与基值相比降低大于100倍。并有一种或多种与奈韦拉平相关的HIV-1逆转录酶抵抗性变异。无论剂量大小，24例患者中19例(80%)HIV分离物有一个181位点上的变异。奈韦拉平+ZDV联合治疗没有改变体外耐奈韦拉平病毒的出现率或体外病毒耐奈韦拉平的强度。但是，出现不同逆转录酶(RT)变异型，主要分布在氨基酸103、106、188和190位点上。在原始HIV分离物具有野生型逆转录酶基因的患者(14例中有6例)中，奈韦拉平+ZDV联合治疗没有延迟耐ZDV的逆转录酶变异出现时间。在接受奈韦拉平三个或两个药物结合治疗和INCAS研究中非(N=46)，ZDV+ddI(N=51)还是奈韦拉平+ZDV+ddI(N=51)治疗52周或更长时间的病人的CD4细胞计数是200～600/mm[sup]3[/sup]。在基础水平，6个月和12个月进行病毒学评价。为了能够扩增病毒，表现型耐药性的检测至少需要HIV RNA 1000拷贝/ml。在这三个研究中，各处有16、19和28个病人在基础水平是可评价的，结果研究中至少持续了24周。在基础水平，对奈韦拉平有5个病人有表现型的耐药性；在三种药合用时IC50值增加5～6.5倍，在两种药合用时IC50值增加]100倍。在24周，从正在接受奈韦拉平治疗的病人中的所有分离株对奈韦拉平都耐药，同时在30～60周时，有18/21(86%)的病人携带这样的菌株。 16个病人中病毒抑制在检测水平以下([20拷贝/ml=14，[400拷贝/ml=2)。假设病毒抑制在[20拷贝/ml以下，表明奈韦拉平对病毒有效，45%(17/83)的病人携带可检测的病毒或对奈韦拉平耐药的病毒。所有接受奈韦拉平+ZDV治疗并检测到表现型耐药性的病人6个月后对奈韦拉平都产生耐药。在整个观察期间，一例对didanosine耐药。叠氮胸苷的耐药性在30～60周后更频繁的出现，尤其是两种药物结合治疗的病人。根据IC50增加值，奈韦拉平+ZDV+ddI组中ZDV耐药性比其它治疗组低。