ADA2018，又一大波二甲双胍新证来袭
美国糖尿病协会（ADA）年会公布了数项二甲双胍相关最新研究成果。结果提示，二甲双胍可带来心血管获益，如逆转非糖尿病冠心病患者左室肥厚、改善合并心力衰竭（心衰）的糖尿病患者心血管预后、改善青少年1型糖尿病（T1DM）患者胰岛素抵抗（IR）和血管健康。超重/肥胖妊娠女性使用二甲双胍还可显著减重，且不影响母婴结局；另外，二甲双胍还可促进淋巴癌细胞凋亡，且治疗时间越长，肝细胞癌风险越低。
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二双胍心血管获益再添新证
有证据表明，给予左室肥厚动物模型二甲双胍治疗能够逆转左室质量。那么，在血压正常但合并糖尿病前期和/或胰岛素抵抗的非糖尿病冠心病患者中，二甲双胍能否逆转左室肥厚？英国宁威尔医院和医学院Mohapradeep Mohan等人的研究发现，与安慰剂相比，二甲双胍2000mg/d治疗12个月可以显著降低此类患者左心室质量指数、诊室血压、体重和氧化应激。这些发现揭示了一种新的二甲双胍心血管保护作用机制，增加了在非糖尿病冠心病患者中应用二甲双胍的可能性。
在合并心衰的糖尿病患者中，二甲双胍治疗能够改善心血管预后，但其介导心血管保护作用的机制仍待阐明。捷克共和国临床和实验医学研究所Eva Stolarikova等人开展了一项随机交叉临床研究，纳入40例合并慢性稳定性心衰的糖尿病患者，比较分别使用安慰剂和二甲双胍治疗3个月的影响。结果显示，与安慰剂相比，二甲双胍治疗期间患者肠道相关激素水平显著增加，进餐试验期间GLP-1和YY肽曲线下面积（AUC）明显升高。而且，二甲双胍治疗显著降低HbA1c（P＜0.001）和OGTT期间血糖AUC（P＜0.001）。该研究提示，二甲双胍的代谢效应可能是通过改善肠道内分泌功能来介导的。
对于T1DM患者来说，心血管疾病是其主要死因，且与IR密切相关。既往研究证实，消瘦和肥胖的青少年T1DM患者均伴有IR，二甲双胍治疗可改善肥胖青少年T1DM患者的IR评价指标。然而，二甲双胍治疗对青少年T1DM直接测量的IR及心血管健康影响所知甚少。美国科罗拉多大学安舒茨医学院Kristen J Nadeau等人研究发现，与相似年龄、性别和体重指数的正常对照者相比，青少年T1DM患者合并IR和血管功能障碍。而二甲双胍治疗能够减轻青少年T1DM患者IR，改善其主动脉和颈动脉健康，或可作为一种心血管保护干预措施。
二甲双胍标签外使用研究不断涌现
1.用于妊娠期
近年来，二甲双胍在妊娠糖尿病治疗中的应用日益广泛。澳大利亚阿德莱德大学Jodie M Dodd等人开展了一项随机安慰剂对照临床试验旨在评估超重/肥胖妊娠女性分娩前应用二甲双胍对母婴结局的影响。结果发现，与饮食干预基础上追加安慰剂治疗者相比，分娩前饮食干预基础上追加二甲双胍治疗者的妊娠期体重增加明显减少（7.7±5.9kg vs.8.9±5.7kg，P=0.04），且不影响临床母婴结局。
2.用于癌症
除了经典降糖作用外，二甲双胍还能够抑制线粒体复合体，或可作为抗癌药物使用。美国乔治华盛顿大学医学中心Sabyasachi Sen等人开展了一项为期14天的实验研究，探讨三种不同剂量二甲双胍对两种不同淋巴瘤细胞系Jurkat和Jeko的影响。其中，二甲双胍0.025mmol/L被认为是生理剂量。分别在培养至第3、7、10和14天时收集细胞，并进行RT-PCR检测靶基因表达，主要关注线粒体和凋亡相关基因。研究发现，二甲双胍干预初始Jeko细胞线粒体基因表达显著受抑制。然而，第7天时，线粒体mRNA基因表达受抑制出现逆转。第10天时，Jeko细胞线粒体mRNA表达全部上调，且这种作用稳定维持至第14天。虽然二甲双胍干预后Jurkat细胞的mRNA表达水平变化缺乏一致性，但整体趋势与Jeko细胞相似。研究者认为，二甲双胍治疗初始能够损伤癌细胞，但随治疗时间延长，癌细胞能够通过上调线粒体基因表达逃逸，尤其是在生理剂量二甲双胍治疗时。对于癌症患者，短期超生理剂量二甲双胍冲击治疗或可更有效促进癌细胞凋亡。
台大医院Chin-Hsiao Tseng等人则展示了二甲双胍使用与肝细胞癌风险的关系，纳入台湾全民健康保险数据库中173917例曾使用和21900例未曾使用二甲双胍治疗的患者，上述两组各21900例进行1:1倾向性评分匹配。结果显示，在未匹配队列中，619例未曾使用和2642例曾使用二甲双胍治疗的患者发生肝细胞癌，发病率分别为668.0/100000人年和330.7/100000人年，总风险比为0.49（95%CI：0.45-0.54）；二甲双胍累积治疗时间＜25.7个月、25.7-56.9个月以及＞56.9个月者发生肝细胞癌的风险比分别为0.89（95%CI：0.81-0.98）、0.50（95%CI：0.46-0.56）和0.23（95%CI：0.21-0.26）。在匹配队列中，二甲双胍治疗患者发生肝细胞癌的总风险比为0.69（95%CI：0.62-0.78）；二甲双胍累积治疗时间＜25.7个月、25.7-56.9个月以及＞56.9个月者发生肝细胞癌的风险比分别为1.28（95%CI：1.10-1.50）、0.68（95%CI：0.57-0.82）和0.35（95%CI：0.29-0.44）。可见，二甲双胍治疗与肝细胞癌风险下降之间存在剂量反应关系，使用时间越长者的风险越小。
结语
二甲双胍在2型糖尿病治疗中的一线首选地位毋庸置疑。此外，大量研究证实，二甲双胍还具有降糖作用外的心血管保护作用。而且，在妊娠期应用以及抗肿瘤方面，二甲双胍的表现也令人期待。
