慢性肾病患者合并顽固性高血压的治疗策略

  高血压（hypertension，HTN）目前已成为世界范围内引起心血管事件最重要的可改变因素之一，其危害日趋严重。从1994年－2004年的10年期间，美国HTN的发病率（>18岁人群）从24.4％增至28.9％。其中仅35％的HTN患者血压（blood pressure，BP）控制在140/90 mm Hg（1 mm Hg=0.133 3 kPa）以下。我国现有HTN 人群也已达2亿，其治疗率好，控制率仍很低。HTN患者若给予至少三种降压药物，包括一种利尿剂，BP仍不能低于140/90 mm Hg，这些患者被定义为顽固性HTN患者。

    肾脏对钠的调节和饮食中钠的摄入在HTN和顽固性HTN的进展中发挥重要作用。传统上认为，肾排泄障碍致早期血容量扩张，然后发生HTN。在正常状态下，饮食中钠的摄入增加可致肾灌注压升高，并通过压力调节机制，增加钠排泄维持正常容量。在血管扩张功能受损时，可导致HTN。因此，在慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）患者中限盐和减少容量是治疗其并发HTN的重要措施。

    HTN在CKD中尤为常见，约占其85％。CKD患者HTN的控制对于抑制肾功能衰竭和心血管病的进展非常重要。目前的指南推荐这一人群的目标BP为130/80 mm Hg。但是，不足20％的CKD患者达到这一目标。因此，对于未控制达标的顽固性HTN患者，新型的降压药物的开发无疑会扩大我们的治疗窗，提高降压疗效。内皮素拮抗剂可能成为控制顽固性HTN的新方法。

    1 肾脏中内皮素的生物学作用

    内皮素是一种含21种氨基酸的肽类物质，合成时为大分子激素前体，然后即被分解。目前认识其有三种同分异构体：内皮素-1、内皮素-2和内皮素-3 。这些同分异构体可在不同部位表达，两个受体介导其效应，内皮素A（ETA）和内皮素 B（ETB）。内皮素-1是人类目前已知最强的内皮源性血管收缩剂，主要在人类的血管内合成。ETA与ETB相比，与内皮素-1的亲和性更高（内皮素-1>内皮素-3），ETB选择性则不强（内皮素-1=内皮素-3）。内皮素-1与ETA和ETB结合并持续数小时。肾脏多种细胞均可分泌内皮素-1，并影响其多种主要功能，包括维持血管张力、液体和离子运转。

    目前，对于内皮素的生物学机制并不完全知晓，但已逐渐认识其调节BP和维持正常肾功能中的作用。在肾血管中，它主要由内皮细胞分泌作用于ETA受体调节血管平滑肌细胞。这可增强血管收缩和钠潴留，导致BP升高。ETB主要存在于内皮细胞，当被激活后，引起一氧化氮释放，利钠和利尿，从而降低BP。

    这些作用已通过在健康人群中给予选择性内皮素拮抗剂获得证实。选择性ETA 拮抗剂可引起血管扩张，这主要与一氧化氮合成增加有关。选择性ETB拮抗剂导致血管收缩。内皮素在肾小管水、电解质转运过程中也发挥重要作用。通过ETA和TEB发挥其效应。ETA介导肾血管收缩，诱发HTN。ETB促进水钠排泄，ETA还可促进生长，ETB抑制生长和炎症反应。但很难评估内皮素及其受体拮抗剂在肾脏的净效应。

    2 内皮素受体拮抗剂与高血压

    内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonists，ERAS）已证实对于治疗中度HTN有效。一种选择性ETA拮抗剂——darusentan，已表明对中度HTN患者降低舒张压有效。在一项392例患者的随机对照试验中，中度HTN定义为舒张压在 100～109 mm Hg之间，6周治疗后，darusentan与安慰剂相比，收缩压和舒张压均产生剂量相关的降低（平均舒张压的差异：10 mg，－3.7 mm Hg；30 mg，－7.47 mm Hg；100 mg，－8.3 mm Hg；P<0.001）。整个研究过程心律无影响。但是，darusentan治疗组剂量相关的不良反应明显增多（100 mg组为49％、安慰剂组为30％，P<0.001），主要是脸潮红和外周水肿。这项研究仅针对2级HTN患者，并非顽固性HTN或CKD合并HTN的患者。

    值得注意的是，在另一项针对选择性ETA拮抗剂的重要研究中，atrasentan除降低BP外，还可改善糖代谢和脂代谢。一项持续6个月的随机安慰剂对照研究观察了72例中度HTN的患者，合并多重血管危险因素和非阻塞性冠状动脉病变，结果显示atrasentan与安慰剂相比，平均主动脉压力分别降低12 mm Hg和1 mm Hg（P<0.001）。atrasentan治疗组还进一步降低糖化血红蛋白（P=0.041）和三酰甘油（P=0.048）。这项研究中所观察到的atrasentan不良反应很轻微，最常见的是恶心、头痛和水肿。其对代谢指标的有益效应表明选择性ETA拮抗剂可用于治疗代谢综合征和并存多重危险因素的患者。但目前仍无针对1级和2级HTN患者的长期随诊研究。

    尽管有许多方法用于治疗轻-中度HTN，但顽固性HTN的治疗手段仍不多，针对顽固性HTN的对照试验也非常有限。ERAS最大的研究是针对顽固性HTN的患者，即最近一项应用darusentan（选择性ETA拮抗剂）的随机对照试验。这项研究表明ERAS 能够有效地治疗并发顽固性HTN的高危患者。这项安慰剂对照、多中心研究共入选了379例未控制的顽固性HTN患者（至少应用3种降压药物，其中一种为利尿剂），结果显示经过14周的治疗，ERAS呈现剂量相关的收缩压和舒张压降低效应。与预期一致，服用darusentan的患者较安慰剂组水肿的发生率更高（27％ vs14％），其中70％的患者经利尿剂治疗后获得改善。

    3 慢性肾病患者内皮素受体拮抗剂的应用

    临床及临床前期针对内皮素系统的试验表明，内皮素在CKD的病理生理学发展过程中发挥作用，导致HTN和肾小球硬化。因此，ERAS逆转肾小球硬化和蛋白尿的潜在疗效等已被进行了研究。研究表明内皮素水平与HTN患者肾功能恶化及糖尿病肾病患者白蛋白尿水平有关。临床试验证实内皮素拮抗剂在肾病患者治疗和逆转蛋白尿的效应。

    ERAS抗蛋白尿疗效最大的研究是avosentan对肌酐加倍、晚期肾病和糖尿病肾病死亡影响的试验（ASCEND），其入选了1 395例3～4级CKD患者[平均肾小球滤过率为15～60 mg/（min?1.73m2）]，并存糖尿病肾病和蛋白尿，后者定义为尿蛋白排泄率为0.2～5.6 mg/min。所有患者均接受预防糖尿病进展的一线治疗（血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂）。结果表明在这些高危患者中 avosentan治疗3～6个月可使蛋白尿减少50％。但是，这项试验由于水肿发生率增加而被提前终止。

    ASCEND试验研究人员后来又进行了一项研究。这是一项随机安慰剂对照研究，其入选了286例糖尿病肾病和蛋白尿患者，结果显示12周治疗后，avosentan治疗组与安慰剂组相比尿蛋白排泄率降低呈明显的剂量依赖性（－6.3％～29.9％ vs 35％，P<0.001）。蛋白尿减少与BP改变无关，表明抗蛋白尿效应独立于BP与内皮素抑制相关。这项研究同样表明avosentan治疗组患者与安慰剂组相比，水肿发生率增加。

    这种独立于BP之外的与内皮素拮抗相关的降蛋白尿效应也已在其它ETA选择性拮抗剂中得到证实。一项随机安慰剂对照研究，应用选择性ETA拮抗剂（BQ－123），其入选了22例稳定的非糖尿病但存在蛋白尿CKD的患者。结果显示，与安慰剂组相比，治疗组具有显著非BP依赖性降蛋白尿效应。这项研究同时显示其独立于BP之外的动脉僵硬度改善作用，即与安慰剂组相比，ETA拮抗剂治疗组脉搏波速度显著降低[（－9±11）％ vs（－3±1）％，P<0.001）]。在非糖尿病CKD人群中降低蛋白尿和改善动脉僵硬度的研究结果表明，内皮素拮抗剂不仅对糖尿病患者，而且对各种类型的CKD均有效。

    4 内皮素受体拮抗剂的不良反应

    尽管早期的一些研究显示内皮素受体抑制剂对于治疗高BP有益，但其许多不良反应亦值得关注，最重要的是增加钠潴留。同所有扩血管药物一样，ERAS还可引起头痛、鼻炎、面部潮红和晕厥等不良反应。这些反应并非剂量相关。ERAS也与肝功能化验值升高相关。这些反应的程度不同ERA存在差异，一般来讲，剂量较大时更明显。但是，这种反应在新的选择性ETA拮抗剂中并未发生。由于致畸效应，孕妇绝对禁用。值得注意的是，ERAS还可导致剂量依赖的水钠潴留，引起水肿，从而恶化心力衰竭的症状。

    钠潴留的机制目前还不完全清楚，可能与内皮素直接作用于肾脏转运系统或肾内血流动力学系统所致。

    5 结论

    总之，ETA受体拮抗剂是有效的血管扩张剂，早期的研究表明其可通过降低系统血管阻力来降低BP。但是，钠潴留很常见，并可导致：降低降压药物的疗效、外周水肿、使一些患者心力衰竭加重。目前仍无证据显示利尿剂可预防ETA相关的水肿。在这些药物的安全性未被解决之前，ETA受体拮抗剂在顽固性HTN患者中的应用前景仍很有限。另外，应该进行以心血管死亡作为终点事件的长期随访研究，以便探讨是否这些药物减轻蛋白尿的作用与改善心血管预后相关。