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质谱学先驱Marvin Vestal去世，他的一生就是质谱的发展史

2022.8.25

8月17日，DignityMEMORIAL网站发出了一则讣告：“87岁的马文·维斯塔（Marvin L. Vestal）于2022年8月17日星期三在马萨诸塞州弗雷明汉的Metrowest医院平静地去世。他是Christina H. Vestal的丈夫，他们一起度过了超过43年。”

讣文写到：[他在犹他大学化学物理系获得博士学位。自2005年9月1日起，他在马萨诸塞州马尔堡的Virgin Instruments Corp工作至今，担任创始人，首席执行官和首席战略官。Marvin毕生致力于质谱研究领域，并创新了许多先进的科学仪器方法。他还喜欢阅读、写作、网球和工作，直到他去世前两周。自1964年以来，他是美国质谱学会的终身会员。人们将怀念他，并记住他的无私、善良、好奇心和创造力……]

这位质谱学先驱的离去，引起质谱学术圈内的广泛关注。马文·维斯塔（Marvin Vestal）作为质谱学领域的先驱之一，本文将回顾他精彩的一生，他的一生可以说，等同于质谱学的发展史。

Marvin在印第安纳州彭德尔顿出生和长大，毕业于普渡大学，获得工程科学学士学位和硕士学位。入学两年后他志愿参军，加入了美国陆军信号兵团，在那里他学会了以每分钟30个单词的速度复制莫尔斯电码，并大大提高了他的打字技巧。本科时Marvin开始在印第安纳州拉斐特的Johnston实验室兼职，在那里他与Henry Rosenstock和Merrill Wallenstein一起工作，他们是Austin Wahrhaftig和Henry Eyring的学生，开发了MS的准平衡理论（QET）。Marvin与Rosenstock合作开发了巧合飞行时间质谱仪（Coincidence Time-of-Flight mass spectrometer ），并发明了一种二次电子倍增器，提高了该仪器的性能。他还与Wahrhaftig合作纠正了原始QET的一个主要问题，并将该理论应用于丙烷等“大”分子离子碎片化的计算。这项工作得到了空军航空研究实验室的支持，并由Jean Futrell中尉监督。

1960年，Marvin与约翰斯顿实验室一起搬到了巴尔的摩，并在约翰霍普金斯大学的物理研究生院攻读博士学位，但当很明显没有一个教师对任何大于原子的系统感兴趣时，马文就辍学全职工作。1967年，Marvin和Bill Johnston，Gordon Fergusson，Bob Jones一同创立了科学研究仪器公司（SRIC）。当时，化学电离（CI）方法刚刚由Frank Field和Burnaby Munson引入。SRIC从Humble Oil（现在的埃克森美孚）那里获得了CI技术的许可，Marvin在美国国立卫生研究院（NIH）的Henry M.（Hank）Fales的要求下建立了第一个商品化CI源，双方建立了长久的友谊，一直到Hank最近去世。Marvin聘请阿尔弗雷德·耶尔盖（Alfred Yergey）（目前在NIH工作）在SRIC工作，作为他的继任者，他于1970年离开去攻读博士学位。

Marvin成为Jean Futrell和Austin Wahrhaftig在犹他大学化学物理课程的学生。很少有研究生在一个领域独立建立并撰写提案以获得自己的研究经费。马文为他的博士论文建造了一个交叉束装置，以及第一台研究光解离机制的串联四极杆质谱仪。在完成论文时，Marvin获得了NIH RO1资金，并得到了Jim McCloskey的大力支持，并开始构建LC-MS仪器，后来被转移到休斯顿大学（图2）。麦克洛斯基在马文完成博士学位时从休斯顿搬到了犹他州，他和马文建立了长期的合作。马文似乎非常享受他的研究生时代，他制定了新的离子分子反应理论，建立了新的仪器，扩大了他的朋友和合作者的科学圈子，并抽雪茄（图3）。

图2、第一台LC-MS仪器Marvin开始在犹他州建造，后来搬到了休斯顿大学。·

图3、1975年毕业时的马文

凭借成功的RO1资助，马文在1976年几乎毫无困难地获得休斯顿大学化学副教授的职位。Calvin Blakley于1972年作为博士后研究员加入Futrell的团队，他被说服陪同Marvin并成为Hank Fales授予的头衔“Vestal's Virgins”的成员（图4）。Calvin仍然是Marvin的长期同事，他们一起开发了各种仪器，直到Marvin将他的业务转移到马萨诸塞州的弗雷明汉。

图4、“Vestal's Virgins”的成员

Marvin在休斯顿的工作集中在药物和生物医学分析中最重要的接口问题：液相色谱和质谱接口。气相色谱 - 质谱（GC-MS）接口已经实施了大约十年，商品化仪器已经在许多实验室中运行。然而，大多数感兴趣的生物分子都不适合GC-MS，因为该技术需要在电离前挥发分子。将LC与MS耦合是一个更大的挑战，因为LC的传质速率比大多数质谱仪的真空系统所能容纳的要高几个数量级。此外，与LC-MS兼容的新型软电离技术仍然需要用于非挥发性和极性生物分子的分析。Marvin和同事们开发了热喷雾技术，最初是一种汽化方法，将LC洗脱的样品引入CI质谱仪。然而，他们很快发现，当流动相含有较高浓度的电解质时，热喷雾本身可以作为电离方法，产生丰富的分子离子物种，具有很少的片段和低且可预测的背景。Marvin和他的同事们在Anal. Chem.，JACS和Clin上发表了关于这一发展的开创性论文。并发表在化学上（1980）。他们不仅在分析化学方面提供了关键的创新，而且还发现了一种全新的电离方法。Marvin通过多次重复加热毛细管蒸发器和离子源配置，不断改进了热喷雾的性能。事实上，在 20 世纪 80 年代初，马文实验室中不断发展的热喷雾 LC-MS 仪器从未在一种配置中停留超过几周。在这些持续改进期间，Marvin及其同事成功地证明了热喷雾LC-MS在LC-MS的尖端在线肽测序中的力量（发表于Anal. Chem.，JACS，Science，1984年）。

LC-MS的接口技术：ThermoSpray热喷雾

由于直接从临床标本中方便分析生物化合物，将热喷雾电离用于药物和药物代谢物的应用前景极其广阔。因此Marvin成立了自己的公司Vestec，以生产基于热喷雾接口的商用LC-MS仪器。很快，该技术成为第一个实用的LC-MS接口，能够直接分析生物样品，并引起了生命科学界的极大关注。事实上，商用热喷雾质谱仪帮助LC-MS首次被非质谱学家认可为最强大的技术之一。此外，Marvin对热喷雾电离中涉及的离子蒸发/解吸机制的研究为喷雾电离中的常见性状提供了基本理解（Mass Spectrom. Rev.，1983）。此外，他将热喷雾成功应用于生物学上重要且相关的核苷和肽，提高了生物医学界的兴趣，并推动了离子源接口技术的进一步发展。此后不久，引入了其他软电离技术，如电喷雾（ESI）和基质辅助激光解吸电离（MALDI），ESI和MALDI技术的发明者后获得了Nobel奖。特别是John Fenn发明的电喷雾电离（ESI），提供了更稳定的LC-MS接口；稳定的界面对于商用热喷雾LC-MS仪器所创建的广泛用户群至关重要。尽管Thermospray将火炬“传递给了ESI”，但不夸张地说，Marvin为生命科学领域的实用LC-MS奠定了基础并为ESI铺平了道路。

在Karas和Hillenkamp发明MALDI之后，Marvin意识到MALDI-TOF在生命科学界商业仪器方面的巨大潜力。TOF质量分析器和MALDI是绝配，在所有质量分析器中原理最简单，使用起来也相对简单。从那时起，Marvin的重点转向开发带有TOF分析仪的MALDI仪器。1990年，他和Vestec的同事建造了第一台商用MALDI-TOF仪器，Vestec被PerSeptive Biosystems收购（后来合并到Applied Biosystems Incorporated，ABI）扩大了其商业可行性。

然而，当时的MALDI-TOF性能很差：质量分辨率很低，质量测量的准确性很粗糙，缺乏MS-MS串联质谱功能。在接下来的十年中，马文系统地解决了所有上述问题。1994年，列侬和布朗报告说，通过在电离激光脉冲后应用具有精确延迟的提取脉冲，可显著提高MALDI-TOF的分辨能力。只用了不到一年的时间，马文就将以前发表的MALDI生成离子的速度分布与线性和反射式TOF的聚焦要求联系起来（延迟提取和反射大幅提升了MALDI-TOF的分辨率和质量准确度）。Marvin最重要的成就可能是开发了TOF分析仪各个组件的综合理论模型，以期针对特定应用优化完整系统的性能（Rapid Commun.of MS, 1995; J. Am. Soc. Mass Spectrom.，1998）。这种理论方法的第一个应用是设计一系列采用延迟提取的MALDI-TOF仪器。由此产生的Voyager系列仪器为科学界提供了质量分辨能力超过10,000的MALDI-TOF和质量精度低于10 ppm的质量误差。目前使用的MALDI-TOF仪器中有一半以上是基于Marvin的设计。

MALDI的延迟提取

MALDI-TOF的最后一个挑战是实现MS-MS。Kaufmann和Spengler表征的MALDI-TOF仪器中的亚稳衰变无法通过三重四极杆，离子阱或混合TOF仪器达到MS-MS测量所需的分析精度。通过完善他的理论并将其扩展到串联TOF的设计，Marvin成功地构建了MALDI-TOF-TOF质谱仪，商品化为AB SCIEX的4700 、4800蛋白质组分析仪；这些仪器今天在大多数蛋白质组学中心使用。MALDI-TOF MS和MS-MS系统都对许多重要的研究领域产生了巨大影响，如蛋白质组学，糖组学，细胞信号传导，结构生物学，细胞器成像和聚合物科学。

5800 MALDI-TOF-TOF质谱仪

很少有科学家和创新者可以在科研和商品化领域同时产生重大影响，也许没有人比马文在他40年的职业生涯中对现代质谱学产生过更深远的双重影响。为表彰马文的重大贡献，美国化学学会（ACS）于2005年授予马文Frank H. Field和Joe L. Franklin质谱杰出成就奖。Marvin为TOF的各种组件开发了全面的理论模型，并将该理论应用于生物应用的MALDI-TOF和TOF-TOF质谱仪的设计和优化，2010年被ASMS授予质谱杰出贡献奖。由于ASMS 40多年来一直是他从事科学活动的主要学会，该奖项对马文来说具有非常特殊的意义。他确实是质谱学的领军人物之一，他似乎从不厌倦将理论转化为实用的商业仪器。2004年从ABI“退休”后，Marvin与妻子Christina一起创办了一家新公司Virgin Instruments（图5），他仍然继续开发MALDI-TOF/TOF质谱仪，充分应用相关技术的最新进展和他的理论预测（J. Mass Spectrom. 2008）。

图5、Marvin and Chris Vestal

JASMS特别关注：《质谱杰出贡献奖获得者的批判性见解：“生物质谱的未来”》。在本文中，Marvin认为，结合MALDI技术和飞行时间技术的最新进展，可为解决当前功能蛋白质组学和代谢组学的挑战提供一种强大的方法。后续文章的收集反映了马文在各个研究领域的理论和工具创新的重大影响；这些论文是由同事和合作者贡献的，他们受益于马文的开创性发展。Randy Nelson描述了他与Marvin的合作，以构建“世界上第一个商用MALDI-TOF质谱仪系列中的首款仪器”；他和Chad Borges随后概述了质谱免疫测定（MSIA）及其与MALDI-TOF的内在联系。Al Yergey和同事演示了质量阈值聚类算法的应用以产生可靠的MALDI谱，Michael Karas和Thorsten Jaskolla讨论了统一MALDI分析物质子形成机制的证据，Peter Roepstorff及其同事描述了联合分数对角线色谱和离线纳米LC-MALDI以鉴定硝化肽。在接下来的论文中，Catherine Costello和Lianh Han首次将电子转移解离应用于碳水化合物的结构鉴定。最后两篇论文将MALDI-TOF与成像质谱相结合。Robert Murphy和合作者表征了大鼠大脑中脂质分子物种的空间分布，用于缺血和创伤性脑损伤模型。Richard Caprioli和Jeffrey Spraggins利用Marvin及其维珍仪器团队构建的MALDI-TOF原型来演示高速离子图像采集;这一发展是下一代MALDI成像质谱仪器的前奏，该仪器必须满足更高的空间分辨率和样本量的应用。

由于马文在大学的任期很短，他培养的学生比大多数学术研究人员都要少。尽管如此，在他的科学之旅中，他结交了许多科学朋友和同事，他们珍惜和尊重他和他的贡献（图6）；这位JASMS副主编很高兴能成为他的老朋友之一。对于他的学生和同事来说，他的大部分职业生涯都归功于他的声誉，他是一位慷慨的导师和温暖的朋友。作为他为数不多的学生之一，这位客座编辑感到非常幸运，能够在他手下学习并亲自认识他。能够为Marvin L. Vestal博士准备这篇重点社论，他将永远是我的导师，这真是一种荣幸和荣幸。恭喜你，马文！