清华施一公院士PNAS再发突破性成果
人们普遍认为，阿尔茨海默病（俗称老年痴呆）主要起因于β淀粉样蛋白（Aβ）在大脑内的累积。γ-分泌酶可以切割β淀粉样前体蛋白生成Aβ，与阿尔茨海默病的发病密切相关，是预防和治疗这种疾病的潜在靶点，受到了研究者们的广泛关注。
γ分泌酶的切割过程非常复杂，这与它的复杂结构和作用机制有关。与组分单一的其他膜蛋白不同，γ分泌酶包含四种组分：presenilin (PS1)、Pen-2、Aph-1和Nicastrin。此前，清华大学施一公（Yigong Shi）教授与同事用冷冻电镜（cryo-EM）揭示了人类γ分泌酶的总体结构和19个跨膜片段（TM）。但当时他们对γ分泌酶的跨膜区域还不够了解。
该研究团队近日再接再厉，用单颗粒冷冻电镜获得了人类γ分泌酶的高分辨率结构（4.32 Å），明确了所有TM的组成和结构，揭示了γ分泌酶的亚基装配原则。这一突破性成果发表在四月二十七日的美国国家科学院院刊PNAS杂志上。
研究人员发现，PS1位于跨膜区域的中心，其N末端靠着Pen-2，C末端与Aph-1互作。Nicastrin的TM在马蹄形跨膜区较厚的一端（thick end）与Aph-1相连，nicastrin的胞外域在较薄的一端直接结合Pen-2（thin end）。而PS1的TM6和TM7（含有催化性天冬氨酸残基），位于马蹄形跨膜区的凸面。
这项研究为人们提供了一个重要的框架，有助于进一步理解γ分泌酶的功能和机制。研究还表明，使用不同去污剂（amphipols和洋地黄皂苷）对γ分泌酶的核心结构基本没什么影响。
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