中大学者连发Oncogene，Gut文章 发现癌症作用新机制
中山大学附属肿瘤医院肿瘤研究所徐瑞华教授长期从事消化道肿瘤个体化治疗及抗癌药物研究，今年下半年其研究组接连在Oncogene，Gut上发文，分别报道了结直肠癌抵抗失巢凋亡的新机制，以及液体活检追踪HER2阳性晚期胃癌耐药性的新发现。
失巢凋亡是由于细胞与细胞外基质和其他细胞失去接触而诱导的一种特殊的程序化细胞死亡形式，在机体发育、组织自身平衡、疾病发生和肿瘤转移等方面起重要作用。
FAO也称为β-氧化，是脂肪酸分解产生乙酰辅酶A的过程，同时生成ATP，NADPH，MADH和FADH2。肉毒碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）定位在线粒体膜上，是FAO中最主要的限速酶。
之前的研究报道，CPT1A与多种肿瘤进程相关。考虑到FAO参与了非粘附肿瘤细胞的代谢过程，徐瑞华教授研究组猜测CPT1A在肿瘤细胞能量代谢调节和转移抑制中会是好的靶标。
因此研究人员分析了超低粘附生长的及正常贴壁生长的HCT15和HCT116两种细胞中代谢相关基因的表达，从中发现脂肪酸氧化途径会在脱离群体的结直肠癌细胞中发生激活。参与脂肪酸氧化的多个基因，特别是限速酶CPT1A，会在悬浮生长的结直肠癌细胞中发生上调。结直肠癌细胞中CPT1A能够介导对活性氧簇（ROS）的清除，这一机制对于细胞抵抗失巢凋亡非常重要。
同时研究人员发现CPT1A敲低的CRC细胞中，无法维持NADPH/NADP+和GSH/GSSG的平衡，导致很高的活性氧水平。所以CTP1A诱导的FAO通过促进活性氧清除是抑制失巢凋亡的主要因素。在结直肠癌临床组织样本中，研究人员也观察到CPT1A在转移灶中的表达高于原发灶。
另外，这一研究组还以“Liquid biopsies to track trastuzumab resistance in metastatic HER2-positive gastric cancer”为题，针对HER2阳性晚期胃癌的曲妥珠单抗耐药问题进行了研究。
他们通过应用基于416个肿瘤相关基因的靶向测序技术，对78例胃癌患者的配对组织和血浆ctDNA样本进行深度靶向测序，探索并确证了基于液体活检技术监测曲妥珠单抗耐药的技术可行性。在此基础上，通过对24例HER2阳性转移性胃癌患者接受曲妥珠单抗联合化疗治疗期间进行动态监测，阐述了耐药的分子机理。
研究人员发现基于血浆ctDNA靶向深度测序的液体活检技术对HER2阳性的检测与传统的组织样本FISH检测结果高度一致，且液体活检技术对HER2基因拷贝数的动态监测比传统的肿瘤标志物癌胚抗原能更好地预测肿瘤退缩或进展，表明液体活检技术能够预测曲妥珠单抗的治疗疗效。
而HER2基因拷贝数在原发与继发耐药中的变化趋势不同，治疗过程中HER2基因拷贝数迅速增加提示为原发耐药，曲妥珠单抗可能无效。进一步研究表明，血浆ctDNA中PIK3CA/R1/C3和ERBB2/4等曲妥珠单抗耐药相关基因突变的检出及其含量上升提示耐药发生，但是ERBB4基因的S774G突变则提示肿瘤对曲妥珠单抗非常敏感。
而且血浆ctDNA检测以及细胞与动物实验研究证实了NF1基因突变可导致曲妥珠单抗继发耐药，而HER2和MEK/ERK双重阻断可克服NF1突变导致的曲妥珠单抗耐药。
这一研究的系列成果表明：基于新一代测序技术持续的血液ctDNA无创液体活检可动态监测曲妥珠单抗耐药的发生，揭示潜在的耐药机制，并为下一步治疗方案的调整提供有用的线索。
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