2 讨论

2.1   本例患者的诊断   瓜氨酸血症是常染色体隐性遗传病，2018年纳入了中国第一批罕见病名录，根据分子发病机制可分为Ⅰ型和Ⅱ型，CTLN1由ASS1基因突变导致，CTLN2是由于编码希特林蛋白（Citrin）的SLC25A13基因突变，又称希特林缺陷症。
      

 ASS1基因位于染色体9q34.1，全长56kb，共包含16个外显子，3～16为编码外显子，共编码412个氨基酸，是惟一功能性基因，其突变导致瓜氨酸无法转化成精氨基琥珀酸盐，瓜氨酸在体内异常累积而致病。现已发现有超过90余种ASS1基因突变与CTLN1有关，以错义突变为主［4］。CTLN1根据临床特点分为4型：（1）急性新生儿型（经典型）。（2）迟发轻型（非经典型）。（3）无症状型。（4）妊娠相关型［1］。本例患者的代谢遗传病相关测序分析结果显示，ASS1基因有2个杂合突变。因此，本例患者应属于妊娠相关型CTLN1。
      

CTLN1影响尿素循环，表现为血液、尿液瓜氨酸水平升高及高血氨症，多见于新生儿［5］，与遗传、环境因素，饮食，诊治等相关［6-7］。通常新生儿出生数天内发病，表现为嗜睡、喂养困难、呼吸急促；若未能及时干预，可继发颅内压升高，出现肌张力改变、痉挛、癫痫、卒中表现，未干预新生儿最长存活时间为17 d。迟发型可发生于任何年龄，其发病机制仍不清楚，病情进展迅速，发病后立刻出现嗜睡、剧烈头痛、抽搐、智力障碍等神经精神症状［1］。部分学者认为，肝功能衰竭可能是迟发型CTLN1的首发症状。本例患者GC-MS有机酸结果回报尿标本提示多种有机酸增高；血标本提示瓜氨酸、鸟氨酸偏高，证实其尿素循环障碍。
      

妊娠相关型CTLN1患者在妊娠期或产后出现严重的高氨血症，甚至昏迷死亡，该患者症状相与之符。需要注意的是，CTLN1应与围产期精神心理疾病进行鉴别［7］。一项多中心研究发现，在15例携带致病基因的患者中，4例患者为妊娠期或产褥期发作，表现为精神症状［6］。致病基因携带者妊娠、产后可持续无症状［6，8］，也可急性发作，与其携带不同基因突变致病性不同有关。有部分学者认为，产褥期急性发作可能与妊娠中健康胎儿能降低血氨有关。

2.2   本例患者为何妊娠期才有明显症状    该患者出生至今无明显症状，可能与低蛋白饮食有关，且基因有2个杂合突变，一个位点致病性明确，另一个位点临床意义未明。纯合子基因型会使ASS酶活性功能丧失，导致高血氨症、甚至昏迷死亡［9］。其症状严重程度与ASS酶活性缺乏的程度相一致，因该患者及父母未能进行ASS酶活性检测，暂不能推断其ASS酶活性缺乏程度。许多患者是复合杂合子基因型，诊断时所处环境和治疗不同，所以，基因型与表型的关系通常难以证明［9］。患者此次妊娠才有明显症状，因此，该患者基因型可能为杂合子，且ASS酶有一定活性。
      

患者妊娠5周开始出现妊娠反应合并甲状腺功能亢进［10］。入院前2d未进食，蛋白质分解增加，入院后禁食水补液（含氨基酸），均导致体内氨基酸增加，含氮废物水平超过ASS酶的最大清除能力，血氨进一步增高，可能导致患者发病及病情进展。

2.3   本例患者确定诊断的难点   妊娠、产褥期的遗传代谢病在诊断上有很大难度，遗传代谢病常见于婴幼儿。神经精神症状是该病诊断的关键，患者妊娠早期入院，呕吐伴有神经精神症状，首先考虑是否为Wernicke脑病、肝性脑病、心理疾病［8，11］或其他脑部病变。给予禁食水补液治疗，补充维生素B6、B1等对症治疗，实验室及影像检查结果未见明显异常，但血氨值尤为异常，血浆置换、血液滤过后血氨仍未下降且病情进展迅速，经由MDT会诊后考虑尿素循环障碍的遗传代谢病，患者昏睡时血氨水平464μmol/L，结合既往症状推测患者入院前可能已存在血氨升高。

2.4   本例患者诊治过程中的经验   此类患者的管理主要是避免诱发高危因素，控制颅内压、降低血氨、长期慢性管理包括终身饮食管理、蛋白质限制和高碳水化合物，补充必须氨基酸；当血氨升高时及时应用药物治疗，必要时行血液或腹膜透析；可考虑肝移植，消除尿素循环代谢异常［12-13］。
      

治疗妊娠剧吐患者时通常会采用禁食水补液对症治疗，应用静脉营养治疗，但对于此类代谢病患者若补充氨基酸，可能会造成病情加重，尤其是补充尿素循环中涉及到的氨基酸，可加重恶性循环，详见图5。
      

国外报道3例产褥期发病的产妇经治疗后，1例纯合子患者产后7d死亡，1例纯合子患者产后6个月完全康复，1例杂合子患者经血液透析后恢复良好［7］。该患者有1个基因突变位点c.1046T＞G，临床意义未明，因未能留取父母血尿样本，无法验证基因突变来源［14］。研究发现，血氨在100～200μmol/L之间时，可能表现为兴奋及行为异常；血氨在200μmol/L以上，出现意识障碍、惊厥；达到400μmol/L将出现昏迷、呼吸困难，甚至猝死；因此，早期发现并及时降氨对症积极治疗，会改善母胎预后。

2.5   CTLN1患者妊娠产前筛查和遗传学诊断    CTLN1诊断困难，急性发病后常不可逆性加重，所以遗传咨询、产前诊断及新生儿时期的早期筛查、诊治尤为重要。如有家族史，备孕期间应进行遗传咨询，进行植入前/产前诊断［15-16］。妊娠期需严格注意低蛋白饮食，如出现神经精神异常应监测血氨水平，结合母儿情况考虑是否继续妊娠，新生儿需尽早进行遗传代谢病筛查。
      

高危孕妇可在妊娠12周进行绒毛酶活性直接或间接测定、妊娠16～18周对羊水细胞进行直接分析 ［17］，妊娠15～16周羊水中瓜氨酸浓度或瓜氨酸与鸟氨酸+精氨酸比值可作为补充检验［18］。对于可疑杂合子的产前诊断，需要联合更多方法诊断，如连锁分析、基因突变鉴定等进行DNA诊断［19］。即使是医疗资源丰富的中心，患有CTLN1的新生儿预后依然较差［20］。如胎儿高度怀疑瓜氨酸血症，应遵从患者及家属意愿决定是否终止妊娠。在保证孕妇安全的前提下可选择继续妊娠，在有救治能力的医院分娩［6］，未能早期诊治是导致不良预后发生的主要原因［5］，新生儿出生后应尽早进行血氨检测、血串联质谱、尿气相质谱筛查，进行积极的诊断及预防性治疗［15］。一旦发现血氨持续升高，及时进行血液或腹膜透析等降氨对症治疗，结合MRI检查，DWI对于评估瓜氨酸血症脑损伤的程度具有重要的作用，临床医生可根据影像学结果判断预后，对已确诊的患者应坚持长期随访［21-22］。
      

目前，国内CTLN1尚未作为常规筛查的遗传代谢病，新生儿病例通常在高危家族及发病患者中发现［23-26］。
      

该病例为我们在临床诊断、治疗上提供经验，如遇妊娠、产褥期孕产妇不明原因的恶心呕吐、出现异常精神行为、惊厥、头痛［27］等症状，应进行血氨检测。如发现高血氨症，除外肝脏病变，脑部病变及感染性疾病后，可考虑罕见遗传代谢病，应尽早进行多学科会诊，完善相关检查作出诊断，积极对症治疗，改善母儿预后。

参考文献 略