简述线粒体神经胃肠型脑肌病的发病机制

　　TYMP基因位于常染色体22q13.32，编码胸苷磷酸化酶（TP），是MNGIE的致病基因。该基因具有10个外显子，其中1号外显子为调节区，2-10外显子为编码区，编码482个氨基酸。已发现79个不同的突变，包括错义突变、拼接位点突变、缺失突变、单核苷酸插入突变、重复突变和移码突变等，其中错义突变最为常见。

　　TP的主要作用是降解胞质中的脱氧胸苷（dThd）和脱氧尿苷（dUrd），并具有间接促进血管生成、抑制胶质细胞增殖以及细胞营养等作用。TP催化活性降低或丧失，可使外周血和组织中的dThd和dUrd大量蓄积，从而影响三磷酸脱氧核苷酸库（dNTPs）的平衡。nDNA的复制主要发生在细胞周期的S期，其合成主要依赖从头合成途径，且具有严格的调节和修复系统，因而dNTPs平衡不易受到影响。而mtDNA的复制发生在细胞周期全程，其更依赖于核苷补救途径（特别在细胞静止期），因此线粒体中的dNTPs平衡更容易受到影响。当TYMP基因突变时，循环中dThd和dUrd浓度明显升高，线粒体会摄取过多的dThd和dUrd而产生过多的脱氧胸苷三磷酸（dTTP）和脱氧尿苷三磷酸（dUTP），从而导致mtDNA的复制异常，出现耗竭、多发缺失和点突变。

　　TP主要在胃肠系统、脑、周围神经、自主神经、脾等组织和器官中表达，而在肌肉、肾脏、大动脉等组织器官中不表达。因此当TP活性降低或缺失时，相应的组织器官便会出现功能障碍。

　　TP活性与临床症状的严重程度之间存在着一定的相关性。当TP<10%时，导致典型的MNGIE表现；TP10%-15%，表现为迟发－轻型MNGIE；TP26%-35%，一般为无症状携带者。