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赛默飞

2019.11.01

说到质谱商界历史,最早要追溯到全球三大专业质谱公司:英国质谱公司VG、美国质谱公司Finnigan和德国质谱公司MAT。后两家先被Thermo收购(Thermo吞并Fisher后就成了今天的赛默飞),第一家被Thermo收购到一半时被启动了反垄断法,VG的后一半人间飘落了一阵后演变成Micromass,后被Waters收购。

  所以,说到质谱的专业性,不管是昨天、今天还是明天,赛默飞的确是根红苗正。

  首先,德国MAT工厂的产品是最早打动中国客户的,因为它有一系列的高分辨磁质谱和同位素质谱,对于中国最早开展质谱分析的地质、矿产和核工业部门来说,MAT工厂提供了专家们所需要的各种产品。后来,质谱的应用从无机大幅扩展到有机和生物领域,了解MAT工厂无机同位素产品的只是一些质谱专家。但赛默飞的Orbitrap、磁质谱都是在德国制造的,不断证明了MAT工厂在高端质谱领域的精深造诣。

  其次,赛默飞掌握了离子阱技术几乎所有精髓。大家知道,1985年,质谱界的离子阱技术获得了Nobel奖。离子阱的奥妙在于:它充分体现了“人定胜天”的思想,科学家们通过操控一个能被置于手掌心的小巧分析器,就能变化出各种工作状态,比如需要获得结构剖析的MSn多级质谱,非离子阱莫属。而离子阱由于有储存能力,在定性需要的全扫描灵敏度上,也远高于四极杆质谱。赛默飞后来提供了气质离子阱、液质离子阱等一系列产品,在ESI源成功商品化,尤其是需要大规模定性的蛋白质组学兴起后,LCQ液质离子阱一度风靡全球。最新的技术是2003年后出现的线性离子阱LTQ系列。不过离子阱的市场目前已经萎缩了,因为其倚仗的组学市场已经走向高分辨和定量。

  2005年出现的Orbitrap技术目前风头正劲,它的意义不仅是提供了一种全新的“理想”质量分析器,为科学家提供了新的探索可能,而且Orbitrap维持的高售价体系,把所有质谱厂商的热情也调动了起来。这些竞争者为已经有多年技术停滞的Q-TOF技术注入了新的活力,可以说,Orbitrap的出现直接刺激了Q-TOF技术的进化,为高端质谱打开了广阔的市场。Orbitrap出现前,实验室花50万美元以上买一台液质联用的概率很小,而在Orbitrap出现后,这种现象层出不穷。所以,从这个角度来说,所有质谱生产厂家,需要感谢Orbitrap。不过,2011年后,等市场养大了养肥了,赛默飞突然“杀”出了Q-Exactive,着实给玩儿得兴起的Q-TOF厂家一记重锤。现在赛默飞一家大力宣讲今后都用Q-Exactive来做定量,但只有它一家玩儿的市场能有多大呢?

  正所谓“成也萧何,败也萧何”,赛默飞内部太重视那些独创性的技术,在竞争充分的市场上,从未拿到过“前两位”,比如:单四极杆/串联四极杆气质,单四极杆/串联四极杆液质,这些定量的市场,比定性市场大得多,赛默飞常把原因归咎于“气相液相没做好”,其实内部的不重视是最重要的原因。

  如果赛默飞专门组建一支从研发到营销的独立团队,只做GC、LC、四极杆类GC-MS、GC-MS/MS、LC-MS和LC-MS/MS,或许局面会好得多。因为以业绩来考核,人们只愿意做那些好做的事情,诸如Orbitrap、离子色谱这样好经营的产品在手上,团队的人怎么会悉心经营那些竞争激烈的产品?也许,资源永远是有限的,对创新和更高技术的追求是赛默飞的文化,对有些市场可能只能拱手相让。

  赛默飞受技术太多所累,也曾放弃过很多产品,比如赛默飞很早推出过MALDI-TOF,也曾推出过FTICR。如果赛默飞哪天决定把内部一直不重视的GC-MS生产线卖了,中国的厂家们一定要想办法接住。

(1)Orbitrap系列产品,目前最热的是Q-Exactive

  在分析测试百科网访问Orbitrap发明人Makarov的文章“Orbitrap的过去、现在和未来中,对Orbitrap技术有详细的描述。2005~2013年的8年来,Orbitrap几乎年年有新产品、新技术推出。下图时间轴左侧是新技术,右侧是商品化的里程碑。几项突破性的技术分别为:仅使用Orbitrap单分析器的Exactive、串联了四极杆的Q-Exactive,ETD/ECD/HCD多种裂解技术、双压阱、S-lens、增强傅里叶变换性能的高场Orbitrap Elite和三合一的Orbitrap Fusion。2014年,赛默飞把Q-Exactive分化成了Q-Exactive HF和Q-Exactive Focus两种型号。今年,赛默飞将迎来Orbitrap推出后的第10个年头,Orbitrap的第一个ZL保护期也将到期。如果有更多的厂家进入Orbitrap的市场,Orbitrap的品类有可能更大更强。

     目前Orbitrap的产品线包括:LTQ Orbitrap XL(最高分辨率为6万)、Orbitrap Velos Pro(最高分辨率为10万)、Orbitrap Elite(最高分辨率为24万)、Orbitrap Fusion(最高分辨率为45万)、Exactive Plus和Exactive Plus EMR(最高分辨率为14万)、Q Exactive HF(最高分辨率为24万)和Q Exactive Focus(最高分辨率为7万)。


Q Exactive Focus LC/MS系统


 赛默飞Orbitrap Fusion Tribrid 三合一质谱仪

(2)离子阱系列液质联用仪:以MSn、稳定易用著称的定性质谱

   离子阱原是赛默飞的看家本领,LCQ是最经典的离子阱质谱,在鼎盛时期,每年的销售高达数千套。从传统三维离子阱来说,赛默飞最后的一款“收官之作”是LCQ Fleet,已经集成了传统三维离子阱可以具有的所有优势性能:多级质谱,比较高的灵敏度,极其稳定的性能,适用于一般的定性定量。如果一个实验室购买第一台质谱,买台简单的离子阱是不错的,稳定可靠,简单易用,对操作者的要求很少。2003年后,赛默飞推出新一代线性离子阱LTQ系列,目前的型号有LTQ XL和LTQ Velos Pro,后者是双压的线性离子阱,具有更多的工作模式。在蛋白质组学要求高通量“发现”的时代,LTQ占尽了风头,因为它灵敏度高、稳定可靠、可同多维纳/微升色谱无缝地衔接,高通量的工作,在获取大量数据为先的时代,是最优秀的质谱仪。但后来,随着蛋白质组学追求更准确的标志物、定量、翻译后修饰等新的方向,仅有LTQ显得力不从心,LTQ Orbitrap、串联四极杆等是更好的选择。

(3)TSQ 系列三重四极杆液质联用仪

   1980年,赛默飞就已经推出了业界首款商品化的三重四极杆质谱仪TSQ。历经多代发展,2013年推出的最新型号为TSQ Quantiva和TSQ Endura三重四极杆液质联用仪。除了高灵敏度和极佳的定量分析性能,赛默飞的三重四极杆液质联用仪的一大卖点是:具有业界较高的分辨率(Quantiva最高为0.2 FWHM;Endura最高为0.4 FWHM),而Endura的m/z范围可到3400 Da。总体来看,这两款最新TSQ的指标都非常高,比如TSQ Quantiva的灵敏度高达1pg利血平信噪比为100,000:1(TSQ Endura为10,000:1)。另外还有两款早期的产品:TSQ Quantum Ultra和TSQ Quantum Access MAX。但四极杆具有“高分辨”的性能有悖大多数人的长期认知,在三重四极杆已经形成的大量定量方法中,“高分辨”也显得不是用户需要的性能,而只是赛默飞自己强调的一个卖点而已。所以,TSQ并不是定位非常成功的三重四极杆产品。安捷伦、岛津等推出三重四极杆后,它的市场占有率在已被挤出前三位。


赛默飞TSQ Quantiva三重四极杆质谱仪

(4)ISQ和ITQ气质联用仪,以及MSQ液质联用仪

   赛默飞从不缺质谱,ISQ是单四极杆GC-MS,ITQ是离子阱GC-MSn,MSQ plus是单四极杆LC-MS。几款仪器性能指标都很高,也有一些卖点,比如在更换气质联用的离子源方面,ISQ、ITQ都可以不停真空,利用真空锁装置快速更换离子源。但赛默飞本身不重视这种“小仪器”。另外,在标准化、大量应用的市场上,赛默飞的产品缺乏明确的定位。强调指标好,在竞争激烈的市场上没有用。比如灵敏度,目前的状态下,用户根本无法分清谁家的灵敏度更高;真空锁定装置,并不是用户需要的核心要求。而安捷伦初始定位自己是易于使用的GC-MSD(气相的质谱检测器),现在再定位自己是全球卖得最多的气质联用仪,是谁都能听懂的定位。既然大家都争着说灵敏度,用户已无从分辨,岛津就定位自己是“超快”的质谱,而“快”是用户需要的核心性能,岛津就能成功地在竞争激烈的市场上占据优势地位。至于离子阱GC-MSn,由于缺乏竞争,也没有和标准部门好好合作形成标准,所以现在基本不能形成一个市场。MSQ plus就更是乏善可陈,赛默飞也多年没有更新了。

(5)TSQ 8000 EVO三重四极杆气质联用仪

  赛默飞几乎是最早推出三重四极杆气质联用仪的,2005年就推出了TSQ Quantum GC,目前最新款是TSQ 8000 EVO。在竞争稀少的市场上,曾经取得过不错的战绩,尤其是当TSQ 8000推出时,体积做得非常小。结合了T-SRM技术可以快速建立定量方法,灵敏度已达到100 fg八氟萘的SRM信噪比优于12,000:1。但当安捷伦、岛津、布鲁克都开始进入这个市场时,赛默飞的TSQ 8000 EVO将会面临更大的挑战。尤其是安捷伦提出了IDL(检出限),并达到0.5 fg的验收指标后,赛默飞是否跟随还是个未知数。


赛默飞TSQ 8000 EVO 三重四极杆GC-MS/MS

(6)iCAP™ Q 四极杆ICP-MS和高分辨ICP-MS

  赛默飞1981年发明ICP-MS,1984年推出全球第一台商品化ICP-MS,目前的ICP-MS分两种,四极杆的最新型号为2012年推出的iCAP Q,高分辨磁式包括ELEMENT2、ELEMENT XR单接收ICP-MS以及NEPTUNE Plus多接收等离子质谱仪。

  iCAP Q的特点是:独家采用立式结构,是体积最小的ICP-MS。在降低干扰方面,在离子传输部分,采用RAPID透镜技术形成90度偏转离子光路,从接口中提取的离子被加速通过初级离子透镜进入RAPID透镜,使分析的离子进入QCell之前有效偏转90度。分析部分使用ZL的Qcell池,采用Flatapole技术、业已验证的氦KED(动能歧视效应)干扰消除、独特的低质量数剔除功能,来保证碰撞次模式分析的可靠性。在维护方面,iCAP Q拆卸采样锥和截取锥都非常方便,易使用、易维护。赛默飞的ICP-MS守住了市场的前三位。


赛默飞iCAP Q四极杆ICP-MS

ELEMENT2/XR高分辨磁式ICP-MS和NEPTUNE Plus多接收等离子质谱仪非常昂贵,竞争者很少,对于追求极限分析能力的环境监测、核科学、地球科学和材料科学有用。其中NEPTUNE Plus第一次整合了高灵敏度、灵活多接收检测器、动态变焦调节和多接收离子计数能力,适用于高精度同位素比值测量。


赛默飞NEPTUNE Plus多接收等离子质谱仪

(7)有机磁质谱和无机同位素质谱

  有机磁质谱历史悠久,在低质量数时分辨率极高,目前仅用在二噁英和兴奋剂的终检中。在三家竞争中,赛默飞的DFS更容易使用,并建立了双气相的方法,用户数最多。

  在无机同位素的高端分析领域,赛默飞提供包括DELTA V Advantage气体同位素质谱仪、MAT 253稳定同位素比质谱仪、Ultra高分辨率同位素比质谱仪、ELEMENT GD Plus双聚焦辉光放电质谱仪、NEPTUNE Plus多接收等离子质谱仪、TRITON Plus热电离质谱仪、ARGUS VI静态真空质谱仪、HELIX MC Plus稀有气体质谱仪和HELIX SFT稀有气体质谱仪等极限产品,几乎是众多用户唯一的品牌选择。

Waters

  Waters的质谱来源于VG(英国质谱公司),去年Waters还在英国曼彻斯特庆祝了新的质谱工厂的落成,并邀请全球客户到曼彻斯特去感受质谱百年的历史,希望产生对Waters质谱“历史悠久”的种种联想。曼彻斯特这个老牌的工业基地也是质谱的主要发源地,比如我们熟知的Dalton——这个表示质谱质量的基本单位,正是为了纪念曼彻斯特大学的道尔顿。

  Waters的液相色谱和分离材料永远走在创新的最前端,但随着液相色谱的更加普及,Waters的液相色谱市场正在被广泛地蚕食,液质联用无疑是Waters未来的重要增长点。

  Waters最关注的是应用市场,最早从制药市场中获益,后来快速扩展到食品安全、环境、化工材料和健康科学等领域。Waters在质谱上的突出贡献是“工程学做得好,用起来比较爽”。因此,关注应用和工程精简的设计理念,使Waters的质谱在各个细分品类都获了得较高的市场份额。

  在质谱创新方面,Waters公司质谱部的前身Micromass公司于1996年推出世界上首台Q-TOF质谱仪,这个品类后来越做越大。2006年开始,Waters推出了Synapt HDMS(高清晰度质谱),最早将离子淌度技术用于质谱,并获得2007年的Pittcon金奖。迄今为止,SYNAPT还在继续探索离子淌度分离技术,也引发了Agilent在6560上的跟随。

  谈到历史上的“不爽”,在三重四极杆LC-MS/MS和Q-TOF上,Waters曾经在离子传输技术上输掉了官司,导致很长一段时间在北美不能销售,被Sciex公司占了先机。吃一堑长一智,Waters后来不断在离子传输上下功夫,每代新产品中,都以离子传输部分的改进为重要卖点,比如ScanWave、StepWave、T-Wave技术等。

(1)SYNAPT系列高清晰度质谱:第三个维度的分离

  色谱出身的Waters永远不忘“分离”的主旋律。2006年,Waters推出了SYNAPT质谱,主打“提供了除色谱、质量以外,第三种维度的分离”。它将ZL的T-WAVE离子淌度分离和Q-TOF结合,提出分子碰撞截面积(CCS)测量的方法,再将其与色谱保留时间、质谱m/z的所有信息相结合,为研究者带来强大的分析应用,带来了空前的信息量,和单独用质量、色谱分离分析无法获得的高可信度。其最新的型号是2013年推出的SYNAPT G2-Si/SYNAPT G2-Si HDMS,采用StepWave离子光学技术,分辨率最高达到50,000 FWHM,其中HDMS是配置了T-Wave离子淌度分离的高清晰度质谱。SYNAPT G2-Si质谱还提供MALDI源的配置应用。

  增加了一个维度的分离,就意味着能看到以前看不到的物质。SYNAPT潜在的应用极其广泛,包括蛋白质组学、生物标记物发现、脂质组学、结构解析、代谢组学/代谢物鉴定、生物制药、结构生物学、聚合物、石油表征、成像、纳米颗粒和食品研究等。

  SYNAPT G2-Si系统能够分离单一异构体、构象异构体以及同量异位素化合物,帮助确定生物转化位置,研究生理浓度时的结构,全面鉴定复杂混合物,以及在筛选实验中最高限度地减少假阳性与假阴性。

  从定位上来说,SYNAPT也成功地推出了一个细分的Q-TOF新品类——带离子淌度分离的Q-TOF,并且定位于50万美元以上量级的高端应用。

  2015年Pittcon会议,Waters在SYNAPT的基础上,推出“全谱图分子影像”,实现集基质辅助激光解吸电离(MALDI)、解吸电喷雾电离(DESI)和离子淌度分离(IMS)三种技术的单一质谱平台,并获得2015年Pittcon撰稿人银奖。


Waters SYNAPT G2-Si HDMS

(2)三重四极杆LC-MS/MS

  在三重四极杆LC-MS/MS方面,Waters结合自己液相色谱的强大优势,以及关注应用领域的优势,不断推出全系列的产品。目前的产品线包括:ACQUITY TQD、Xevo TQD、Xevo TQD-S和Xevo TQD-S Micro。

  Xevo平台的核心特点包括:工程精简(Engineered Simplicity),用尽可能最简单的方法提供相关研究信息,可使科学家们更快、更精确地将数据转换成业务关键信息;为UPLC/MS/MS应用而设计,关注速度、灵敏度和精确度;体积非常紧凑、小巧。

  2014年推出的Xevo TQD-S Micro,是全球体积最小的三重四极杆LC-MS/MS,同时具有很高的灵敏度、高达6个数量级的动态范围,价格更是让人心动。


Waters Xevo TQD-S Micro三重四极杆LC-MS/MS

(3)Xevo系列Q-TOF

  Micromass于1996年推出全球第一台Q-TOF,此后Waters不断推陈出新,直到现在的Xevo平台。2014年推出的最新型号是Xevo G2-XS QTOF,分辨率最高达到40,000 FWHM。结合最新XS碰撞池技术以及Tof-MRM、StepWave™和QuanTof™技术,具有高灵敏度和选择性。

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