肿瘤外泌体RNA通过激活肺泡上皮TLR3招募嗜中性...（一）
肿瘤外泌体RNA通过激活肺泡上皮TLR3招募嗜中性粒细胞促进肺预转移微环境形成
肿瘤外泌体RNA通过激活肺泡上皮TLR3招募嗜中性粒细胞促进肺预转移微环境形成
研究背景
1889年，Stephen Paget通过对大量肿瘤的解剖学研究发现，特定的肿瘤细胞总是倾向于转移到特定的组织器官。假说认为肿瘤细胞只能在适宜的组织器官环境中才能形成转移灶。尽管该发现意义重大，此种现象产生的原因却直到2015年才最终得到解答。Nature杂志在2015年在线刊登了M.D. Anderson癌症中心的Dihua Yu等的最新研究发现，研究人员以神经胶质细胞为研究对象，认为神经胶质细胞分泌的外泌体会改造转移到脑部的肿瘤细胞，提高肿瘤细胞的抗凋亡能力。由此，人们在感叹百年前科学家就已经提出如此重大理论的同时，也渐渐认识到外泌体在肿瘤细胞转移过程中对预转移微环境（pre-metastatic niche）影响的深远意义。然而，这还远不是研究的终点。外泌体影响肿瘤预转移微环境的具体分子机制还依然有待探索。
2016年8月8日，国际著名肿瘤学术期刊《Cancer Cell》（IF：23.214）杂志在线刊登了我国肿瘤研究领域著名科学家，第二军医大学免疫学研究所所长，中国医学科学院院长曹雪涛院士在肺癌研究中的最新研究成果，题为：Tumor Exosomal RNAs Promote Lung Pre-metastatic Niche Formation by Activating Alveolar Epithelial TLR3 to Recruit Neutrophils。该研究首次提出了肿瘤外泌体中的RNA通过激活肺泡上皮细胞（Lung epithelial cells）TLR3（Toll-like receptors）蛋白招募嗜中性粒细胞促进肺预转移微环境形成，从而促进了肿瘤细胞的转移。该工作也为人们进一步认识外泌体对肿瘤转移的深远影响提供了科学依据。
肿瘤转移（Tumor metastasis）是肿瘤导致死亡的重要原因，包含了肿瘤细胞从原发灶到其它环境转移的全部过程。其中每一个步骤都需要肿瘤和其所在的微环境的相互适应。原发肿瘤细胞通过促进适合细胞转移的微环境的产生，这种微环境也被称为预转移微环境（pre-metastatic niche）。具体的来讲，骨髓源性细胞（bone marrow-derived cells, BMDCs）受到原发性肿瘤因子的动员，诱导产生适合肿瘤转移的预转移微环境，帮助肿瘤细胞转移到目的器官。其中，肿瘤细胞核目的器官之间关联的具体分子机制还不完全为人所知。
在此，研究人员以肺癌上皮细胞的癌转移为研究对象，通过对模式识别受体（Pattern-recognition
receptors, PRRs）中研究最多的TLRs
进行基因敲除以及激活观察其表型变化，结合已有文献报道，从而发现外泌体在其中的重要作用。通过外泌体全转录组RNA测序实验，进一步对外泌体中影响肿瘤转移的RNA进行了进一步鉴定。最终，研究人员还成功地将已有的研究成果在临床中得以应用。
研究思路
研究结果
1. TLR3缺失抑制肺预转移微环境形成以及癌细胞转移
研究人员为了对TLR3，TLR4以及TLR9这些TLRs有总体的了解，对基因敲除的小鼠和野生型小鼠进行了Tlr3，Tlr4以及Tlr9的Lewis肺癌 (LLC) 或者B16/F10黑素瘤细胞接种，随后进行表型观察。结果发现，Tlr3小鼠相比较野生型，癌细胞扩散速度较慢，Tlr3小鼠生存时间也相比而言更加长。对微环境有关基因，如Bv8（Prok2），S100a8，S100a9以及Mmp9定量PCR检测发现，其表达量均在Tlr3中显著下降。
