美可卡因的欣快效果与脑中多个生化过程相关
近, 美国研究人员使用遗传突变小鼠进行的研究显示, 可卡因导致的欣快体验不仅仅与脑内多巴胺递质系统相关, 也与其它几种递质系统相关, 他们由此认为, 治疗可卡因依赖的方法也应针对多个环节方能有效。在此之前人们认为, 可卡因之所以能产生欣快体验, 是因为可卡因能特异性阻断突触间隙中的多巴胺t ran spo r te r(DA- T), 抑制突触间隙中的DA再摄取机制, 从而提高突触间隙中的DA水平, 兴奋“快乐中枢”的神经元。 许多实验也证实, 脑中特定区域中的可卡因浓度、DA2T的失活程度、DA的浓度与注射可卡因者主观快乐体验的程度呈正相关, 许多中枢兴奋剂如利他林等也是通过类似的机理起作用。
既往的研究还显示, 可卡因不仅能抑制DA的再摄取机制, 也能抑制五羟色胺(52H T)和去甲肾上腺素(N E)的再摄取机制, 提高情绪、产生快感, 并介导停药后的戒断反应。DA2T的阻断是欣快的主要原因, 用现代神经科学方法证明, 可卡因确实能使细胞间隙中的DA水平上升, 特别是在与愉快感觉相关的脑结构中, 细胞间隙中的DA反应更为明显, 持续时间也长久。据此推断, 若清除细胞间过多的DA, 则可能减少欣快的体验; 若去除脑内的DA2T, 则进入体内的可卡因会失去“受体”, 也无法产生欣快体验和奖赏—强化作用。 为验证这一理论,科学家们使用基因工程技术, 敲除了小鼠卵胚shing House. All rights reserved. http://www.cnki.net中的DA2T基因, 认为等发育成小鼠后, 脑内自然没有DA2T, 再使用可卡因则不应再产生欣快体验, 自然也不会再产生奖赏—强化效果。事实果真如此吗? 两个小组的研究报告引人注目。一是德克萨斯大学的B eRo cha小组和杜克大学的M. Ca ro n小组的研究工作。他们使用DA2T基因敲除小鼠进行可卡因自身给药实验, 观察可卡因能否导致DA2T敲除鼠自身给药, 从而判断可卡因是否产生了奖赏—强化效果。基本过程是: 在特定条件中, 训练小鼠踏杠杆, 每踏一次就会得到一次脑内可卡因注射, 若可卡因产生奖赏—强化效果, 则小鼠会频频踏杆, 追求快感, 若将原先的注射装置换成生理盐水, 小鼠则会不停地踏杆, 直到得到可卡因为止。
另一种研究方法是位置偏爱试验。在自由开放的环境中, 若小鼠进入某一位置, 则自动予以可卡因注射, 若小鼠“喜欢”注射可卡因, 则总是呆在这个位置, 等待药物注射后才肯短暂离开。脑内缺乏DA2T的小鼠会怎样呢? 上述两种实验都发现, 小鼠无论是否具有DA2T, 注射可卡因后都会产生奖赏—强化作用; 小鼠持续自身给药, 也明显偏爱能获得可卡因的位置, 出乎预料。原以为敲除DA2T基因的小鼠不会对可卡因产生奖赏—强化反应, 但研究显示DA2T对奖赏—强化并非必不可少。问题由此而生, 若DA2T不是可卡因奖赏—强化产生的关键环节, 哪个环节是? 52H T显然 不 是, 因 为U h l的 研 究 已 证 实, 敲 除52H T t ran spo r te r基因的小鼠仍能对可卡因产生奖赏—强化效果。或许, 可卡因是通过同时阻断52H T和DA再摄取机制起作用? 若真如此, 同时降低脑内DA和52H T水平就可抑制可卡因产生的欣快感觉。Ro cha等的实验还显示, 在一些关键脑区,如伏隔核, 中脑腹侧被盖区等,DA2T基因敲除鼠的细胞间隙中DA的水平高于普通鼠5倍,因为没有DA2T可以阻断, 服用可卡因后DA水平也并未出现明显升高的情况, 但遗传突变鼠仍然能体现出可卡因的效果。虽然没有直接测定52H T水平, 但在DA2T基因敲除鼠中, 52H T系统不会受到影响。
对此,Ro cha博士的解释是, 52H T水平上升结合已经提高的DA水平, 是DA2T基因敲除鼠获得可卡因体验的基础。U h l博士认为不止一个递质系统介导可卡因的奖赏强化作用, 因为“快乐”的感觉不可能是一个递质能介导的。 他还认为, 若一个物种不能从进食、性交中获得奖赏强化, 这个物种就不可能生存繁衍, 所以, 大脑中应该存在多个介导奖赏强化的系统, 以便在某一个系统因突变而丧失时, 其它系统仍可以正常地介导奖赏作用, 不同的系统介导奖赏的不同方面, 而可卡因的巨大诱惑力在于, 它可以同时影响数个递质系统, 而恰恰是这些递质系统与介导“愉快”密切相关, 甚至包括情绪过程。上述研究都提示, 治疗可卡因依赖的药物应该对包括DA在内的多个递质系统产生作用。实际上, 美国国立药物滥用研究所(N IDA)早在1990年就开展了一些潜在治疗可卡因依赖 的 药 物。 这 些 药 物 可 作 用 于 递 质 的t ran spo r te r, 有的具有特异性而有些不具备。例如, GBR1 2909高度选择性作用于DA2T, 而N S2359则同等程度地对DA、52H T和N E的t ran spo r te r 都有作用。研究还显示, 这些药物对人类也是安全有效的, 正处于临床验证早期,为有效治疗可卡因依赖开辟了道路。
