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MIT牛人:新技术推动合成生物学变革

2015.12.15

  在课堂内外,美国麻省理工学院(MIT)的Joseph Jacobson教授,已经成为合成生物学新兴领域的一位倡导者和杰出人物。 作为麻省理工学院媒体实验室分子机器研究组的负责人,Jacobson的工作主要集中在开发快速合成DNA分子的技术。在2009年,他成立了Gen9公司,旨在通过为科学家提供更具成本效益的工具和资源,促进合成生物学的创新。

  Gen9总部设在马萨诸塞州的Cambridge,已经开发了一种在硅芯片上合成DNA的方法,大大减少了成本,并加快了基因的制造和检测。自2013年商业化以来,该平台目前正在被全球范围内的几十个科学家和商业公司所使用。

  合成生物学家通过组合DNA链来合成基因。这些新的基因可以被插入到微生物中,如酵母和细菌。使用这种方法,科学家们可以改变细胞的代谢途径,使微生物能够执行新的功能,包括测试新的抗体、测知环境中的化学物质,或制造生物燃料。

  但是,传统的基因合成方法可能是耗时和昂贵的。例如,以化学制品为基础的过程,每个碱基对的成本大约是20美分,每次产生一个DNA链。当合成包括100000个碱基对的基因时,这增加了时间和金钱成本。

  但是,Jacobson说,Gen9的以芯片为基础的DNA,价格降至了大约每个碱基对2美分。此外,可以对几十万个碱基并行的进行测试和编辑,而不是通过传统的方法对每个碱基对进行测试和编辑。

  Jacobson说,这意味着,通常需要许多年的新途径,可以更快的进行测试和开发,应用于先进的治疗方法、更有效的酶用于洗涤剂、食品加工和生物 燃料等等领域。他说:“如果你可以在一个芯片上并行的构建数千个途径,并且可以同时测试它们,你就会更快地得到一个起作用的代谢途径。”

  多年来,Jacobson和Gen9已经赢得了许多奖项和荣誉。十一月份,Jacobson也正式就任全国发明家名人堂,以共同发明电子墨水——用于亚马逊电子阅读器Kindle显示的电子墨水。

  缩放基因合成

  在本世纪头十年的早期和中期,一系列重要的研究聚集在一起,从而使基因合成的规模扩大,最终促成了Gen9的创立。

  首先,Jacobson和他的学生Chris Emig、Brian Chow开始开发具有数千个“点”的芯片,每个芯片含有大约一段不同DNA序列的1亿个拷贝。

  然后,Jacobson和另一名学生David Kong,创建了一套程序,用一种特定的酶作为催化剂,将这些小的DNA片段安装到微流控设备内的更大DNA链中,Jacobson说:“这是迄今为止第一次进行DNA的微流控组装。”

  但是,尽管这个过程很新颖,但仍然不完全符合成本效益。平均而言,它产生了百分之99的收益率,这意味着,当构建更大的链时,约有百分之1的碱基对 不匹配。对于合成具有100个碱基对的基因来说,这并不是很好。Jacobson说:“但是,如果你想合成具有10000或100000个碱基对的基因 时,这不再有什么用。”

  2004年左右,Jacobson和当时的博士后Peter Carr,连同其他几个学生,找到了一种方法,通过来自一段自然纠错蛋白质(Mut-S) 的线索,显著增加了产量,当两段DNA链形成双螺旋结构时,该蛋白能识别DNA碱基对中的错配。对于合成的基因来说,该蛋白可以检测和提取芯片上合成的碱 基对中出现的不匹配,从而提高产量。当时他们在《Nucleic Acids Research》发表的一篇文章中写道,这个过程减少了错误率,从每100个碱基对中出现一个,到每10000个碱基对中出现一个。

  有了这些创新,Jacobson与两位创始人成立了Gen9公司:哈佛大学医学院著名教授George Church——也致力于在微芯片合成DNA;和斯坦福大学的Drew Endy,在世界合成生物学创新领域的领军人物。

  与员工们一起,他们为合成生物学家创造了一个平台(称为BioFab)和其他工具。今天,客户使用一个在线门户网站,提交基因序列。然后,Gen9在芯片上设计并合成那些序列,并将其提供给客户。最近,该公司更新了门户,可允许拖放功能和选项,用于编辑和存储基因序列。

  Jacobson说:“这使得用户能够合成这些非常广泛的文库——以前一直难以达到的。”

  激发了大创意

  许多已发表的研究已经使用了Gen9的工具,其中有几个被发布到公司的网站。 Jacobson说,值得注意的是,其中包括为治疗药物设计蛋白质。在这种情况下,研究人员需要合成一种蛋白质的1000万个或1亿个版本,每一个可能包 含DNA的50000个片段,以探究哪个是最好的。

  Gen9不是用传统的方法一次合成和检测DNA序列,而是让研究人员同时检测一个芯片上的数千个序列。这应该增加了更迅速找到正确蛋白质的机会。Jacobson说:“如果你有一次机会,就很难击中目标,如果你有成千上万的机会,你就会有更好的机会获得成功。”

  目前,世界上所有的合成生物学方法每年仅生产约3亿个碱基对。Jacobson说,Gen9用大约10个芯片来合成DNA,可容纳相同数量的内容。 他说,原则上,该平台用于制造Gen9的芯片——通过与制造企业安捷伦合作,能够生产足够多的芯片,覆盖约2000亿个碱基对。这等同于GenBank的 容量。

  这种技术可能很快就会价值连城:据十一月份MarketsandMarkets(一个主要的市场调研公司)在公布的一项研究,合成短链DNA的市场值,预计2020年底达到约19亿美元。

  Jacobson说,不过,Gen9正努力将合成成本降低到每碱基对1美分以下。此外,在过去的几年中,该公司每年均举行G-Prize竞赛,具有创造性合成生物学想法的研究人员,将获得大约100000美元的奖金。

  Jacobson说,这一目标是为了消除合成生物学家的成本障碍,以促进创新。他说:“人们有很多想法,但因为成本都无法尝试这些想法。这会鼓励人们去想出更大更大的创意。”

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