PLoS Pathog：首次揭示奥罗普切病毒在人细胞中的复制机制
人们对来自病毒科Peribunyaviridae的病毒复制机制知之甚少。从公共卫生的角度来看，它们是重要的病原体。在巴西，在病毒科Peribunyaviridae中，仅奥罗普切病毒（Oropouche virus）感染引起疾病，而导致出血热的拉克罗斯脑炎病毒（La Crosse encephalitis virus）和克里米亚刚果病毒（Crimean Congo virus）在世界其他地区流行。此外，这个病毒科的其他一些成员在牛群中引发疾病。
奥罗普切病毒感染的症状类似于登革热病毒感染引起的登革热，主要包括关节疼痛、关节痛、眼后疼痛和高烧。与登革热不同之处在于，在大约一半的奥罗普切病毒感染病例中，这种疾病在症状改善之后复发。
奥罗普切病毒是由一种被称作Culicoides paraenses的蠓科小蝇传播的。据估计，在巴西亚马逊地区的村庄和城镇爆发了50万例病例，但是这种病毒也已出现在该国的其他地区。专家们认为它是一种新出现的病毒。
这种疾病肯定被低估了，这是因为它经常与其他的虫媒病毒混淆在一起。此外，体外实验已表明奥罗普切病毒能够感染小鼠和仓鼠中的神经元。令人担忧的是，科学家们并不知道从长远来看，这种病毒感染是否会对神经系统造成损伤和造成多大的损伤。这种病毒似乎能够感染多种类型的细胞。换言之，它成功地与位于人细胞表面上的不同受体相互作用。但是，迄今为止，人们并不知道这些受体的身份。
在一项新的研究中，为了研究奥罗普切病毒在人细胞中的复制机制，来自巴西圣保罗大学和德国图宾根大学医院的研究人员利用源自人宫颈癌细胞的HeLa细胞在体外开展实验。一旦这些细胞被奥罗普切病毒感染，这种病毒就开始产生招募宿主ESCRT蛋白复合物到高尔基体外膜上的蛋白。ESCRT蛋白复合物随后推压高尔基体外膜，导致它破裂，从而携带着病毒基因组进入高尔基体中。因此，这种病毒在高尔基体内复制。随后可能发生的情况是在一段时间后，发生变化的充满着病毒的高尔基体与细胞膜融合，从而将这些病毒释放到胞外基质中。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上，论文标题为“ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments”。论文通信作者为圣保罗大学的Eurico Arruda和Luis L. P. daSilva。
已知其他的病毒也会招募ESCRT蛋白复合物用于复制。比如，作为导致艾滋病的病原体，HIV利用ESCRT蛋白复合物跨过将胞外基质和胞内基质分隔开的细胞膜。然而，在这项新的研究中，这些研究人员首次发现奥罗普切病毒通过招募ESCRT蛋白复合物侵入高尔基体中进行复制的新机制。
高尔基体是由一系列堆叠在一起的膜和囊泡组成的，它的主要功能是加工、储存和分送核糖体中产生的蛋白。daSilva说，“我们并不确切地知道对高尔基体的劫持是如何影响宿主细胞的，但是HeLa细胞在遭受感染大约36小时后死亡。”
在之前的一项研究中，Arruda及其团队证实奥罗普切病毒产生一种被称作NSs的蛋白，这种蛋白诱导宿主细胞凋亡。Arruda说，“这种蛋白不是这种病毒结构的一部分，而且我们不知道通过细胞凋亡杀死宿主细胞如何有益于这种病毒，但它可能是一种防御机制的结果。分离出的NSs蛋白能够导致细胞凋亡，比如，它可能被用来杀死肿瘤细胞。”
潜在靶标
在这项新的研究中，这些研究人员在实验室中对HeLa细胞进行基因操纵，使得它们不再表达一种重要的被称作Tsg101的ESCRT蛋白。为此做到这一点，他们采用了RNA干扰技术，即一种通过导入短RNA序列到细胞中来阻断基因表达的方法。
daSilva说，“这种干预使得HeLa细胞更强有力地抵抗奥罗普切病毒感染。它们需要更长的时间才能死亡，而且具有更少的病毒载量。已存在抑制Tsg101的实验性药物，而且我们如今要测试它们抵抗奥罗普切病毒感染的能力。”他补充道，鉴于Tsg101在人细胞的正常功能中起着关键的作用，因此可能无法使用抑制它或其他的ESCRT蛋白的药物来治疗患者。毕竟，不良副作用的风险可能是相当大的。
这些研究人员计划确定奥罗普切病毒产生哪些蛋白来招募ESCRT复合物。daSilva说，“它们可能也是值得探究的阻止这种感染的潜在靶标。”
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