局部晚期宫颈癌靶向治疗的现状和未来
宫颈癌在全世界恶性肿瘤发病率位居女性的第4位，在全球范围内平均每年有52.76万新增病例和26.57万例死亡病例。在中国，宫颈癌的发病率和病死率依然处于相当高的水平，年轻妇女（＜35岁）宫颈癌患者的构成比从9%上升到24%。对宫颈癌患者的治疗仍是根据肿瘤分期进行手术、化疗、放疗等传统治疗。虽然早期宫颈癌治愈率较高，但是晚期或复发的宫颈癌仍然预后较差。近10年来，应用靶向药物治疗晚期肿瘤已成为医学领域的研究热点，靶向药物可以在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合而发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以，分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。2014年美国食品药品监督管理局（FDA）批准贝伐单抗治疗晚期宫颈癌，为靶向药物治疗晚期、复发宫颈癌开启新的篇章。本文将对目前应用于晚期宫颈癌患者的靶向药物治疗现状和未来进行综述。
1 抗血管生成治疗
血管生成在宫颈癌发生、发展和转移中起着重要的作用。在临床实践中，对细胞学异常的患者进行阴道镜检查通常能观察到异常的血管生成。在分子水平方面，宫颈内HPV病毒感染的细胞可表达病毒蛋白E6和E7。E6和E7蛋白分别通过泛素化抑癌基因p53和灭活视网膜母细胞瘤蛋白及产生缺氧诱导因子来上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达和促进肿瘤血管的生成。
1.1 血管内皮生长因子抗体 贝伐单抗（Bevacizumab）是重组的人源化单克隆抗体，能与人血管内皮生长因子A（VEGFA）结合起到抗肿瘤血管生成的作用。在一项对46例复发宫颈癌患者进行贝伐单抗单药治疗的Ⅱ期临床试验中发现，11例患者（23.9%）至少处于6个月的无进展生存期，5例患者（11%）有部分缓解，中位无进展生存期和中位总生存期分别是3.4个月和7.9个月。在另一项包括424例患者的Ⅲ期随机对照临床试验中（GOG240），患者被随机分到4个治疗组，分别为两组化疗组（顺铂+长春新碱，拓扑替康+长春新碱）和两组化疗组各自联合贝伐单抗。两组化疗组之间，治疗疗效并没有明显差异。相比单纯化疗组的总生存时间（13.3个月），虽然化疗联合贝伐单抗总生存时间（16.8个月）得到明显延长，但是高血压、胃肠瘘、血栓等不良反应的发生率也相应增加。而对于治疗后病情依然进展的患者，贝伐单抗的联合治疗并没有改善患者的总生存时间。在宫颈癌患者中，影响铂类为基础的化疗方案效果的高危险因素包括：非裔美国人、体能状态＞0，肿瘤扩散至盆腔、接受过放疗增敏的化疗、初次诊断到复发少于1年。研究发现高危患者（具有上述4到5个高危因素）和中危患者（具有上述2到3个高危因素）在接受贝伐单抗联合化疗方案中可取得明显的临床治疗效果，但是对于低风险患者（具有上述0到1个高危因素）联合方案没有获得明显的临床获益。
1.2 血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 西地尼布（Cediranib）是血管内皮生长因子受体（VEGFR）1-3的酪氨酸激酶抑制，能通过抑制血管内皮生长因子的信号传递和抑制干细胞因子受体（CKIT）的活性达到抗肿瘤的目的。2014年，Symonds等研究发现，接受卡铂和紫杉醇联合西地尼布治疗的患者比单纯接受化疗加安慰剂的患者获得更为延长的无进展生存期［8.1个月vs. 6.7个月，风险比（HR）=0.58，80%CI 0.40～0.85；单侧P=0.032］。但是两组患者之间的总生存时间并没有明显变化，西地尼布同时也会增加患者腹泻、疲劳、白细胞减少、中性粒细胞减少、发热等不良反应的发生率。
舒尼替尼（sunitinib）是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可有效抑制血小板源性生长因子、血管内皮生长因子和干细胞因子受体（CKIT）。在Ⅱ期19例患者临床试验中，虽然16例患者获得了平均4.4个月的病情稳定期，但是试验没有观察到患者对药物的客观反应，同时由于明显药物不良反应无法评估患者的无进展生存期和总生存期的获益。
帕唑帕尼（Pazopanib）同样是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂。在纳入了帕唑帕尼和另一种表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼（Lapatinib）的Ⅱ期临床研究中发现，与拉帕替尼相比较，帕唑帕尼更能提高患者的总生存时间（50.1周vs. 37周）和无进展生存期（17.1周vs.18.1周）。但是两者的联合用药与单药治疗组相比，并没有观察到明显的临床获益，而且还伴随不良反应发生率的升高，因此联合治疗方案被终止。
2 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂
雷帕霉素靶蛋白在血管形成，细胞的增殖和分化过程中起到重要的作用。研究发现，在宫颈癌组织中可观察到mTOR途径的激活，雷帕霉素靶蛋白受到抑制时可促进宫颈癌细胞的凋亡。替西罗莫司（Temsirolimus）是一种mTOR抑制剂，与细胞内蛋白（FKBP-12）结合，形成药物-蛋白复合物，抑制mTOR活性，从而控制细胞增殖。Tinker等的研究中，使用替西罗司治疗38例宫颈癌患者，19例患者出现平均6.5个月的病情稳定期，1例患者出现肿瘤部分缓解，6个月的疾病无进展发生率约28%。而且没有大于三级的不良反应发生。
3 PARP抑制剂
PARP是存在于多数真核细胞中的一个多功能蛋白质翻译后修饰酶。它通过识别结构损伤的DNA片段而被激活，对损伤的DNA进行修复。FDA已经批准奥拉帕尼（PARP-1抑制剂）用于治疗BRCA基因突变的复发卵巢癌患者。研究还发现PARP抑制剂能够有效杀灭顺铂耐药的宫颈癌细胞。
维利帕尼（Veliparib）是一种口服的PARP抑制剂，在拓扑替康联合维利帕尼治疗复发或晚期27例宫颈癌患者的临床试验中，只有2例患者肿瘤部分缓解，4例患者获得超过6个月的疾病无进展期。贫血、血小板减少、白细胞减少、嗜中性粒胞减少等三级不良反应的发生率分别是59%，44%，22%，19%。研究还发现，PARP-1低表达的患者可获得更长的无疾病进展期和生存时间。对维利帕尼联合同步放化疗的临床试验中，29例晚期宫颈癌患者中有34%患者达到了客观缓解，在剂量为400mg的维利帕尼治疗组中，客观缓解率达到了60%。中位疾病无进展期为6.2个月，中位总生存期为14.5个月。
4 EGFR抑制剂
EGFR是酪氨酸激酶受体，一旦与EGF结合可形成同二聚体或异二聚体激活酪氨酸激酶，酪氨酸激酶磷酸化细胞内基质从而促进细胞生长，DNA合成和细胞增殖，分化。在50%～70%的宫颈癌患者中，有不同程度的EGFR升高，EGFR升高同时会导致宫颈癌侵袭性加强和对放化疗的耐受。
4.1 EGFR抗体 西妥昔单抗（Cetuximab）是EGFR的抗体，可以竞争性阻断EGF和其他配体与EGFR的结合，阻断细胞内增殖信号的转导，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡。Farley等在西妥昔单抗联合顺铂治疗晚期宫颈癌的Ⅱ期临床试验中发现，EGFR表达阳性的患者更可能在治疗中获得更长的疾病无进展期，但是与传统铂类药物治疗相比，西妥昔单抗联合方案并没有使患者获得明显的临床获益。2015年的一项研究中，发现与之前的临床试验结果一致的现象，接受西妥昔单抗联合顺铂为主的同步放化疗的患者并没有获得比接受传统放化疗患者更长的疾病无进展期，同时研究还发现PI3K途径突变的患者接受西妥昔单抗联合治疗的效果最差。
尼妥珠单抗（Nimotuzumab）是人源性抗EGFR抗体。在17例接受尼妥珠单抗联合顺铂或吉西他滨的患者中，中位疾病无进展期是163d，中位总生存时间为299d。6例患者（35%）获得疾病稳定，在尼妥珠单抗维持治疗期间未发生药物不良反应。试验表明，尼妥珠单抗可联合传统化疗治疗晚期宫颈癌，且患者耐受性较好。
4.2 EGFR酪氨激酶抑制剂 吉非替尼（Gefitinib）是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）抑制剂，竞争EGFR-TK催化区域上Mg-ATP结合位点，阻断其信号传递和抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成。研究表明，在接受吉非替尼单药治疗的30例复发或晚期宫颈癌患者Ⅱ期临床试验中，6例患者（20%）的疾病稳定中位时间为111.5d，中位总生存时间为107d，疾病的控制程度与EGFR的表达无明显的相关性。在另一项Ⅱ期临床试验中Sharma等研究发现，在20例晚期宫颈癌患者中，1例患者出现完全缓解，1例患者出现部分缓解，4例患者出现病情稳定，中位疾病无进展期和中位总生存期分别是4个月和5个月，只有1例患者出现药物相关的严重不良反应。上述两项临床试验表明吉非替尼作为晚期宫颈癌的治疗药物具有安全性和有效性。
厄洛替尼（Erlotinib）是小分子酪氨酸激酶可逆性抑制剂，能抑制与EGFR相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。在一项以厄洛替尼单药治疗晚期宫颈癌患者的临床研究中，患者并没有获得明显的临床获益。但是，在厄洛替尼联合放化疗的临床试验中，36例晚期宫颈癌患者中有34例患者完全缓解，3年的疾病无进展发生率和总生存率分别是80.6%和73.8%。常见的不良反应包括皮疹，腹泻和恶心，大多数属于1级或2级。厄洛替尼联合放化疗治疗可作为一项安全且有效的治疗晚期宫颈癌的方案。
5 其余靶向药物
5.1 WEE1蛋白抑制剂 WEE1是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员，可以使CDK1的Thr14和Tyr15磷酸化而抑制CDK1激酶活性，从而抑制细胞进入有丝分裂。WEE1抑制剂可以使细胞过早的进行有丝分裂，产生大量不可修复的DNA和促进分裂后细胞的死亡。WEE1抑制剂与传统化疗药联用可增强化疗药物损伤细胞DNA的效果。目前评估WEE1蛋白抑制剂联合拓扑替康和顺铂治疗晚期宫颈癌的临床试验正在进行中（NCT01076400）。
5.2 免疫检查点抑制剂 在肿瘤环境下，机体的免疫功能受到抑制，肿瘤细胞可通过免疫检查点逃避免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。肿瘤免疫逃逸机制包括：（1）T细胞表面的CTLA-4与树突状细胞表面B7-1或B7-2结合。（2）肿瘤细胞或树突状细胞表面的PD-L1或PD-L2与T细胞表面的PD-1结合。当肿瘤细胞或树突状细胞通过上述两种途径与T细胞结合可以使T细胞失活，失去杀伤肿瘤细胞的能力。一项对同步放化疗后的晚期宫颈癌患者进行伊匹单抗（一种单克隆抗CTLA-4抗体）维持治疗的临床试验正在进行中（NCT01711515）。纳武单抗（Nivolumab）（一种PD-L1抑制剂）目前也正用于治疗晚期复发或转移的宫颈癌患者（NCT02257528）。
6 展望
虽然，同步放化疗对于局部进展的宫颈癌可取得一定的临床疗效，但是对于转移、复发的晚期宫颈癌患者的预后依旧没有获得明显的改善。在过去10年期间，除了靶向药物贝伐单抗联合化疗可提高宫颈癌患者生存时间外，大部分靶向药物仍然处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验中，而且对于晚期宫颈癌的治疗并没有取得有效的进展甚至还会提高不良反应的发生率。另一方面，研究表明对铂类化疗低风险的晚期宫颈癌患者并不适用于贝伐单抗联合方案，对靶向药物的适应证和安全性仍需要进一步的研究。靶向药物联合传统治疗和靶向药物之间联合治疗是值得未来进一步探讨的研究方向，同时联合治疗伴随的不良反应升高的现象仍需要进一步的研究。目前，免疫检查点抑制剂PD-L1和西地尼布联合治疗晚期宫颈癌患者也进入Ⅰ期临床研究中。这些研究和对靶向药物适应证和安全性的评估为晚期宫颈癌提供更加精准的治疗依据，从而为切实提高患者总生存时间和生存质量做出努力。
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