抗体人源化设计/基于胰岛素肽的设计和筛选

实施效果

来源：计算模拟平台

通过Discovery Studio中的Antibody Modelling， Predict Humanizing Mutations模块对鼠源抗体进行人源化。DS中的Predict Humanizing Mutations模块会寻找人的Germline序列，对比各位点氨基酸在人源中出现的频率给出相应的突变位点信息，结合抗体结构选择相应氨基酸进行设计改造。

方案详情

抗体人源化主要指异源单克隆抗体以基因克隆及DNA重组技术改造，重新表达的抗体，其大部分氨基酸序列为人源序列取代，基本保留亲本单克隆抗体的亲和力和特异性，又降低了其免疫源性，有利应用于人体。Discovery Studio中专门的抗体人源化模块可以快速准确的进行异源抗体人源化的设计。本项目即通过DS中的Antibody Modelling， Predict Humanizing Mutations模块对一条鼠源抗体进行人源化设计，共设计出9条人源化抗体，并通过实验进行了验证，结果如下：                                             

结果显示通过DS设计出的9条人源化抗体中有6条亲和力与亲本鼠源单克隆抗体亲和力保持一致，证明了通过DS进行抗体人源化的准确性。
 

通过Discovery Studio软件设计指导了变构肽配体（Altered peptide ligands，APLs）用于治疗I型糖尿病。

方案详情

I型糖尿病在人类和非肥胖糖尿病小鼠中均是一种自身免疫系统缺陷的疾病，有研究表明其主要由于CD8+ T细胞介导的β细胞损伤，使之不能正常分泌胰岛素。变构肽配体（Altered peptide ligands，APLs）可以有效抑制抗原-特异性T细胞失效，凋亡或转移。因此开发有效的APLs用于I型糖尿病的治疗很有必要。本文通过分子模拟技术对变构肽配体进行了设计和优化。

文章作者基于已知的变构肽配体与受体的复合物结构，首先通过Discovery Studio突变了复合物结构中的关键氨基酸残基，确定了变构肽的关键改造位置，并设计了8个变构肽配体。然后结合DS_Loop refinement和分子动力学程序Standard Dynamics Cascade对8个变构肽配体的复合物进行了结构模拟和优化，并基于MM-PBSA方法预测了它们与受体之间的结合能，根据预测结果（表1）选择其中四个肽进行了合成和生物活性测试，其中变构肽H6F活性较好。针对H6F进行了后续的试验研究，试验结果表明变构肽配体H6F有希望成为一个治疗I类糖尿病的药物。