NEJM：下一代测序“助力”免疫疗法，揭秘PD-1抗体耐药性！
9月1日，《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine，NEJM）上发表了题为“Unmasking PD-1 Resistance by Next-Generation Sequencing”的文章，讲述了如何借助下一代测序技术揭露PD-1抗体的耐药性。
近几年，FDA已批准PD-1抗体用于治疗多种类型的癌症，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌、经典型霍奇金淋巴瘤、头颈癌。然而，即便是最敏感的肿瘤（如黑色瘤）也具有天然的耐药性。
发表在NEJM上的一项新研究中，科学家们描述了如何利用全基因组测序技术鉴定PD-1抗体治疗后肿瘤产生获得性免疫抵抗背后的机制。参与该研究的黑色素瘤患者肿瘤响应pembrolizumab治疗超过6个月后病情复发。
阻断PD-1/PD-L1通路后肿瘤能够消退，可能与肿瘤浸润T细胞的激活有关。这一小试验群体共包括4个病人，他们对PD-1抗体的最初响应是肿瘤浸润CD8 T细胞明显增加，然而，在病情复发时，CD8 T细胞通常局限在肿瘤边缘。
这一研究中，肿瘤细胞DNA全基因组测序的结果整合了体外功能研究、基因表达分析和免疫表型数据。研究检测到的遗传变异与两个信号通路有关。
第一个通路的改变导致肿瘤细胞缺乏对干扰素-γ的响应，涉及了Janus kinase 1 (JAK1) 和Janus kinase 2 (JAK2)编码基因的功能缺失突变。研究发现，肿瘤在基线状态时（at baseline）并没有检测到JAK突变，但在复发时这种突变产生了。体外研究表明，JAK突变使得肿瘤细胞完全失去了对干扰素-γ的敏感性。
第二个通路的改变与细胞毒性T细胞的逃逸机制（肿瘤细胞表面MHC class I表达缺失）相关，具体涉及到的是β-2-微球蛋白（beta-2-microglobulin，B2M）编码基因的truncating突变。
尽管这一研究的患者人数很少，但结论却是引人注意的。这是首次有研究揭示PD-1抗体免疫疗法的耐药性与肿瘤细胞基因突变有关。此前，科学家已经揭示了抗PD-1疗法耐药性背后的非基因或免疫学机制。这一研究揭示出的基因组机制也是对前期研究的补充。
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