Science杂志最受关注的文章（1月）
美国的《Science》杂志由爱迪生投资创办，是国际上著名的自然科学综合类学术期刊，与英国的《Nature》杂志被誉为世界上两大自然科学顶级杂志。Science杂志主要发表原始性科学成果、新闻和评论，许多世界上重要的科学报道都是首先出现在Science杂志上的，比如艾滋病与人类免疫缺陷病毒之间的关系，标志性基因组研究成果等。Science杂志近期下载量最多的文章包括：
Breakthrough of the year 2017
每年年底，Science杂志都会评选出十大科学突破。本周（12月22日）Science杂志公布了该刊评选出的2017年度十大科学进展，今年的Science十大科学突破之首是首次观测到双中子星并合（去年为首次直接探测到引力波），除此之外，今年的十大科学突破中生物类的包括：低温电子显微镜（cryo-EM）技术，30万年前的智人化石，新型“碱基编辑器”，生物学预印模式受关注，新的肿瘤治疗概念，还有新发现类人猿，以及基因疗法在脊髓性肌萎缩症中取得的成功。
低温电子显微镜（cryo-EM）技术
低温电子显微镜虽然是结构生物学研究中的重要工具，但其潜力还未充分发挥出来。近期的技术进步大大提高了cryo-EM的分辨率，正在重振这一领域。同时今年的诺贝尔化学奖也颁给了三位从事“冷冻电镜，用于溶液中生物分子结构的高分辨率测定”的科学家。
《Science》2017年度十大科学突破公布
3.9 Å structure of the yeast Mec1-Ddc2 complex, a homolog of human ATR-ATRIP
中国科学技术大学，南京农业大学等处的研究人员首次揭示了ATR-ATRIP复合体的近原子分辨率结构，揭示了ATR激酶活化的分子机制，为研制新型ATR激酶抑制剂用于肿瘤治疗奠定了结构基础。
基因组不稳定性和易突变是肿瘤细胞的一个基本特征，通常伴随着大量稳定和修复基因组DNA的功能缺失，因此癌细胞更加依赖ATR激酶。大量功能和临床前的实验数据表明，ATR激酶抑制剂能直接高效杀死肿瘤细胞。此外，常规的化疗和放疗更进一步加剧了肿瘤细胞的基因组不稳定性，抑制ATR活性能协同增强常规肿瘤治疗对癌细胞的杀伤活性。因此，ATR激酶抑制剂在癌症治疗上具有重要应用前景，目前已经有两种ATR抑制剂进入了临床试验，但是现有抑制剂的特异性和稳定性有待加强，研制新型的ATR抑制剂在肿瘤治疗上具有重要临床应用价值和意义。
题组成功解析了来源酵母的ATR激酶及其结合蛋白ATRIP复合物（ATR-ATRIP）的近原子分辨率（3.9 Å）结构，发现细胞内的 ATR以ATR-ATRIP异二聚体的同源二聚体的形式存在。已鉴定的和ATR激活直接相关的ATR PRD结构域和ATRIP coiled-coil构成了最主要的ATR-ATR和ATRIP-ATRIP同源二体的作用界面；鉴定了PRD和Bridge结构域是调节ATR生物学功能的关键位点，并发现这两个关键调节位点在mTOR，ATM和DNA-PKcs等激酶中高度保守；清晰揭示了在未激活状态下，ATR激酶的活化环（activation loop）被其PRD结构域，通过一个特异性的疏水性相互作用所锚定，因而被锁定在待激活状态。ATR特异性激活蛋白可以利用其高度保守的疏水残基竞争性地解除PRD对活化环的抑制，迅速活化ATR的激酶。
Spatiotemporal gene expression trajectories reveal developmental hierarchies of the human cortex
人类大脑被称为世上最复杂的物质，里面有860亿错综复杂的、相互连接的神经元和数量同样庞大的胶质细胞。
有史以来人们对这一神秘器官一直充满好奇：它能生产浪漫的爱情诗歌，也能生产严谨的科学公式。由最初小小的胚胎和一点干细胞出发，成熟的大脑从何而来？
加州大学旧金山研究所三名年轻学者绘制的人脑综合基因表达地图，为解答特定细胞和基因网络如何铸造最复杂的人体器官提供了新的见解。
研究人员分析了关键发育时间点上不同大脑区域的单细胞基因表达，随后用统计算法聚类基因表达模式不同的细胞。
通过这一数据集，研究人员识别到了神经干细胞之间前所未知的基因表达差异，这种差异导致了脑深层结构和皮层表面不同构造形成。让人吃惊的是，不同神经细胞类型的分子指纹的生成时间远远早于脑发育，换句话说，在大脑发育的极早期，脑细胞就已经显现出了分子差异，这刷新了人们对脑细胞分化和发育的一般认识。
Science：人脑单细胞基因表达地图诉说惊人发现
Variation in the AvrSr35 gene determines Sr35 resistance against wheat stem rust race Ug99
Loss of AvrSr50 by somatic exchange in stem rust leads to virulence for Sr50 resistance in wheat
两项研究阐明了哪些基因突变导致小麦秆锈菌（Pgt）的毒力不断变化。两个研究团队都揭秘了秆锈菌的遗传特征，它们帮助真菌躲过抗病品系。
对于小麦种植者而言，这些研究上的突破也许具有实际的意义。它意味着未来有望在几小时内分析可疑样品，而不是几天，从而避免辛苦种植的作物被毁于一旦。
两篇《Science》文章揭秘小麦的“超级杀手”
Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer
虽然有关肠道菌群可能在人结直肠癌发展过程中发挥重要作用的说法由来已久，但科学家们对其中的具体过程和分子机制并不清楚。来自哈佛医学院，麻省总医院等处的研究人员证实患有结直肠癌（CRC）患者体内的原发性肿瘤与转移肿瘤中存在相同的细菌，而且这些细菌与肿瘤的生长密切相关，小鼠实验也表明如果通过抗生素处理细菌，也能减少肿瘤的增殖。
麻省总医院的Matthew Meyerson等人分析了人类结直肠癌与具核梭杆菌等相关微生物组之间的关联，他们分析的细菌包括拟杆菌属(Bacteroides)、新月形单胞菌属(Selenomonas)、普雷沃菌属(Prevotella)，发现在转移性肿瘤中的菌株与同一人的原发性肿瘤中发现的菌株高度相似，这说明原发和转移性肿瘤之间的微生物群保持着一定的稳定性。反过来说，那些在原发性肿瘤中没有具核梭杆菌的患者，他们的转移性肿瘤中也缺乏具核梭杆菌。
之后，当研究人员将具核梭杆菌阳性的肿瘤移植到小鼠体内时，这些肿瘤就开始增殖，但具核梭杆菌阴性的肿瘤则无法生长。同时研究人员利用抗生素（甲硝唑）治疗具核梭杆菌阳性的小鼠肿瘤，结果发现肿瘤内的这种细菌数量减少了，肿瘤生长也减缓了。
由此研究人员认为，肿瘤相关的细菌可以搭着癌细胞的“便车”，达到扩散增殖的器官，也许还能帮助这些癌细胞定植。
首次证明细菌可以帮助癌症转移
Major role of nitrite-oxidizing bacteria in dark ocean carbon fixation
与电影中呈现的光怪陆离的海洋世界不同，水深200米以下的深海终年黑暗，阳光完全不能透过。不过，即使没有光合作用，深海仍是地球上大部分碳循环活动的发生地。至于微生物如何推动二氧化碳、蛋白质、碳水化合物和脂类等碳化合物的转化，目前还不大清楚。
发表于《Science》杂志的一项研究中，美国比格罗海洋学实验室的研究人员利用单细胞基因组学和基于群落的多组学技术，发现了一些关键的细菌，它们负责了深海地区二氧化碳的转化和固定。
研究人员从全球40个地点采集海水样本，分析中层带（水下200-1000米）的微生物群落组成。利用单细胞测序和群落宏基因组测序，他们研究了近3,500种细菌和古细菌的基因组。结果表明，负责碳捕获的微生物主要属于一个称为Nitrospinae的门。
单细胞测序揭示深海中的重要细菌
Kinetics of dCas9 target search in Escherichia coli
CRISPR-Cas9基因组编辑系统通过一个小RNA引导目标DNA序列搜寻。为了让引导RNA结合靶位，Cas9必须解开所搜查位置的DNA双螺旋。
“大多数蛋白只能通过感知DNA双螺旋外部结构来识别特定DNA序列。Cas9却能识别任意代码，但是，为了确定位置是否正确，它需要打开DNA双螺旋，用程序代码比较序列。令人难以置信的是，它可以在不使用能量的情况下搜索整个基因组，”项目负责人Johan Elf说。
研究人员用两种方法测量了Cas9找到目标序列的时间。一种方法（批量限制保护试验）显示，Cas9搜索大肠杆菌约400万个碱基的基因组用时6个小时。通过第二种独立技术（单分子荧光法）标记Cas9分子实时跟踪每个搜寻位置耗时（每个潜在目标大约不到30毫秒），验证了第一种方法的结论。
“结果显示，Cas9为它的灵活性付出了时间代价。如果想更快找到目标，就需要更多的寻找相同DNA序列的Cas9分子参与，”Johan Elf说。
Patient HLA genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy
这项新研究通过调查1535名使用检查点抑制剂治疗的癌症患者，发现HLA基因版本越多（多样性越高）患者对疗法的反应更佳。
研究表明，HLA多样性低且肿瘤突变较少的患者实际上对免疫检查点抑制剂的效果并不理想。2015年Rizvi博士和Chan博士曾在细胞水平研究过这类药物反应的损伤大小和类型，这篇新《Science》进一步在人体水平点出了HLAs、肿瘤遗传密码和药物效用之间的关系。
最后，研究人员 还发现某些HLA模式也影响患者生存率，这类模式一般常见于自身免疫性疾病患者。
