带状疱疹的临床流行病学及预防
带状疱疹( herpes zoster) 是由潜伏的水痘-带状 疱疹病毒( varicella-zoster virus，VZV) 再激活和复制 所致的病毒性皮肤病，以单侧分布带状排列的成簇 水疱伴神经痛为特征。带状疱疹有自限性，但严重 病例及其并发症降低患者生活质量并加重患者家庭 及社会的经济负担［1-2］，了解带状疱疹的临床流行 病学特点及预防具有重要意义。 近年来，多项汇总分析总结了带状疱疹的临床 流行病学特点［3-4］，结果有代表性，但因研究数据来 源或带状疱疹后神经痛( PHN) 定义不同而有差异。
1 带状疱疹的临床流行病学
1 病原学及传播途径
1. 1. 1 病原学 VZV 属人类疱疹病毒 α 亚科，又 称人类疱疹病毒 3 型( HHV-3) ，为双链 DNA 病毒， 有嗜神经和皮肤的特性，人类为其唯一宿主。VZV 分为1、 2、 3、 4、 5、Ⅵ和Ⅶ共 7 个进化枝，但只有一个 血清型。VZV 的脂类包膜易被有机溶剂、洗涤剂或 蛋白酶降解而使病毒失去感染性。病毒在体外抵抗 力弱，不耐热不耐酸，能被乙醚灭活［1］。 VZV 原发感染时通过呼吸道黏膜上皮进入局 部淋巴结复制，感染病毒的淋巴细胞随后经淋巴循 环进入血液循环感染外周血单核白细胞，病毒随血 流播散至皮肤，临床表现为水痘。水痘痊愈后，病毒 潜伏在颅脑神经节、脊髓后根神经节、自主神经元或 肠道神经元。当机体抵抗力降低时，潜伏病毒被重 新激活、复制，并沿外周神经移行至皮肤，临床表现 为带状疱疹［2，5-6］。
1. 1. 2 传播途径 VZV 传染性强，水痘或带状疱 疹患者是唯一传染源，主要经飞沫空气传播和/或直 接接触传播［7］。水痘患者出现皮疹前2 天通过唾液 或眼液排出病毒。水痘或带状疱疹患者水疱液含有 感染性病毒颗粒，可经雾化或漂移被易感者吸入，也 可经直接接触皮损传染，皮损越多传染性越强。易 感者感染后可发生水痘，但不直接引发带状 疱疹［5-6， 8］ 。 1. 1. 3 易感者 育龄妇女 95% ～ 97% 呈血清抗 VZV 抗体阳性。因此，血清抗体阴性的成人、血清 抗体阴性的孕妇所生小婴儿、免疫缺陷者、妊娠第 4 ～5 月患过水痘的孕妇所怀胎儿以及分娩前后患过 水痘的母亲所生新生儿均容易发生严重的 VZV 原 发感染。高龄人群、免疫缺陷者、母亲在妊娠期患过 水痘的儿童以及生后一年患过水痘的儿童发生带状疱疹的风险升高［8］。
2 临床流行病学
1. 2. 1 发病率 北美和欧洲 ＞ 95%年轻人呈血清 VZV 抗体阳性，因而有罹患带状疱疹的风险［7-9］。 以人口基数统计，带状疱疹的发病率为( 3 ～5) /( 千 人·年)［3-4］，其中亚太地区为( 3 ～ 10) /( 千人· 年)［10］，韩国为10. 4/( 千人·年)［11］，日本为 10. 9/ ( 千人·年)［12］，我国大陆和台湾地区分别为( 3. 4 ～5. 8) /( 千人·年) 和( 4. 89 ～ 5. 67) /( 千人· 年)［13-16］。 目前尚缺乏非洲地区带状疱疹发病率的资料。 但在非洲热带地区，VZV 原发感染好发高龄人群及 HIV 感染率高的特点可能使水痘的发病率上升，人 口老龄化、糖尿病患病率及 HIV 感染率高的特点可 能使带状疱疹的发病率升高，不堪重负的医疗体系 还可能使水痘和带状疱疹的并发症发生率升高［17］。
1. 2. 2 住院率、复发率和死亡率 带状疱疹的住院 率文献报道的差异较大。以人口基数统计，带状疱 疹的住院率为( 2 ～25) /( 10 万人·年)［4］。以带状 疱疹患者基数统计，住院率为 3% ～4%［2-3］，我国大 陆和台湾地区分别为4. 5% ～9. 1%和2. 93%［13-15］。 带状疱疹的复发率为1% ～6%，但文献报道的差异 较大，从8 年复发率 6. 2% 到终生复发率 3% ～ 5% 不等［3-4， 9］ 。带状疱疹的复发与患者免疫力低下相 关，HIV 感染者即高达 13% ～ 26%［3-4］。带状疱疹 的死亡率数据不多，但总体不高。以人口基数统计， 带状疱疹的死亡率为( 0. 017 ～ 0. 465) /( 10 万人· 年) ，死亡者为≥60 岁失能老人或伴基础疾病者［4］。 欧洲国家带状疱疹的总死亡率为( 0 ～0. 07) /10 万， 法国≥95 岁老人高达 19. 48/10 万，低龄男性和高 龄女性患者的死亡率略高［18］。带状疱疹的病死率 ( case fatality) 在 45 ～ 65 岁患者为 2/10 万，在≥65 岁患者达61/10 万。带状疱疹的住院死亡率( hospital fatality) 在英国 45 ～ 65 岁患者为 0. 6%，在西班 牙≥80 岁患者达7. 1% ［18］。
1. 2. 3 并发症或后遗症 带状疱疹患者约13% ～ 47% 有并发症或后遗症，主要累及神经系统和眼 部［7，19-20］。神经系统并发症包括带状疱疹后神经痛 ( PHN) 、Ramsay-Hunt 综合征、Bell 面瘫、脑膜炎、脊 髓炎和一过性脑缺血或中风［2-3， 21］ 。眼部并发症主 要为 眼 带 状 疱 疹 ( herpes zoster ophthalmicus， HZO)［20］。
PHN 是最常见的带状疱疹后遗症，但 PHN 定 义尚有争议。部分国内学者将 PHN 定义为皮疹消 退后疼痛持续超过1 个月［22］，国际上较公认的定义 是皮疹出现后疼痛持续超过90 天［2， 9， 19， 23］ 。约30% ～50%的 PHN 持续1 年以上，少数可长达 10 年［4］。 按国际公认 PHN 定义，带状疱疹患者发生 PHN 者 约5% ～ 30%，多数文献报告为 10% ～ 20%［4， 7］，我 国为8. 6% ～ 13. 8%［13］。PHN 发生率随患者年龄 增长而升高［2， 4， 9］，在≥50 岁患者约 8%，在≥80 岁 患者高达 33%［2-3］。也有报告女性的 PHN 发病率 高于男性［19］。PHN 易患因素比较明确的有高龄、 前驱症状重、皮疹重、疼痛重和免疫力低下［9］。三 叉神经受累，伴 SLE、糖尿病或神经精神异常者也易 患 PHN［4， 19］ 。 HZO 为潜伏 VZV 被再激活和复制后累及三叉 神经眼支所致。以人口基数统计，HZO 发生率为 30. 9/10 万，在≥65 岁人群达104. 6/10 万。以带状 疱疹患者基数统计，HZO 发生率为 10% ～ 20%，也 随年龄增长而升高［4， 20］ 。HZO 临床表现依次为睑 缘炎、角膜炎、结膜炎、巩膜炎、葡萄膜炎或急性渐进 性视网膜坏死［2， 20］ 。美国 HZO 患者约2. 5%发生眼 损害，其中 6%致盲［4， 20］ 。约半数 HZO 患者有皮肤 损害，约21%最终发展成 PHN。 老年或免疫力低下患者还可出现带状疱疹反复 发作，皮损播散或伴细菌感染或呈疣状增生，也可致 病毒耐药。严重者甚至累及肺部、胃肠道、脑部等多 个器官，在带状疱疹皮疹出现前发生肝炎、胰腺炎、 肺炎、心 肌 炎、食 管 炎 或 消 化 性 溃 疡，容 易 误诊［2-3， 7，19-20］ 。
1. 2. 4 疾病负担 带状疱疹的疼痛症状影响患者 日常活动及睡眠，疼痛越重影响越大，导致患者生活 质量明显下降。PHN 疼痛还造成患者负面心理负 担，约29%带状疱疹和 43% PHN 伴有中度的焦虑 或抑郁症状［2， 7， 9， 24］ 。带状疱疹及其并发症加重患 者本人、家庭及社会的医疗负担，但不同国家或地区 间因经济发展水平不同，其医疗负担也有差异。据 估算，我国大陆带状疱疹的人均医疗费为840 元人 民币，患者患病年份、所在地区、以及有无住院或后 遗症均影响医疗费用［14］。台湾地区2000 年带状疱 疹医疗费用约 2. 5 亿新台币，至 2004 年达 3. 2 亿， 增长1. 22 倍［15］。
1. 3 易患因素
1. 3. 1 年龄 高龄是最重要的易患因素。随年龄 增长，机体针对 VZV 的 T 细胞介导细胞免疫( TCMI) 逐渐降低，带状疱疹发病率因此升高，终生发 病风险约30%，但在50 岁后呈急剧升高，在 ＞85 岁 人群更高达50%［3-4， 15］ 。Kawai 等［4］汇总发现，＞60 岁人群带状疱疹的发病率为( 6 ～ 8) /( 千人·年) 、 ＞80 岁人群达( 8 ～12) /( 千人·年) 。我国大陆≥ 80 岁人群带状疱疹发病率是≥50 岁人群的 3. 21 倍［14］，台湾地区 40 ～ 50、50 ～ 60、60 ～ 70 和 ＞ 70 岁 人群分别为 5. 18、8. 36、11. 09 和 11. 77/( 千人· 年)［15］。此外，带状疱疹的住院率、病死率和住院 死亡率也随患者年龄增长而升高［4， 15， 18］ 。
1. 3. 2 性别 女性是重要的易患因素。Yawn 等［3］ 汇总分析发现，女性和男性的带状疱疹发病率分别 为3. 9/( 千人·年) 和3. 2/( 千人·年) 。在亚太地 区，韩国女性和男性的发病率分别为12. 6/( 千人· 年) 和8. 3/( 千人·年)［11］，日本女性和男性分别为 12. 8/( 千人·年) 和8. 5/( 千人·年)［12］，我国大陆 和台湾地区女性发病率也高于男性［13-15］。
1. 3. 3 免疫力低下 免疫力低下是另一重要易患 因素。美国带状疱疹患者 6. 6% ～ 8. 0% 呈免疫力 低下［3］。接受器官或造血干细胞移植，接受免疫抑 制治疗，伴恶性肿瘤如淋巴瘤或白血病，合并慢性病 如糖尿病、SLE 或抑郁症，HIV 感染等均导致 T 细胞 免疫功能受损，发生带状疱疹及严重并发症的风险 因此增加［2-3，25-26］。老年肿瘤患者的带状疱疹发病 率为非肿瘤人群的1. 2 ～2. 4 倍，血液恶性肿瘤患者 即高达 31/( 千人·年)［27］。HIV 感染者的带状疱 疹发病率更高达( 29. 4 ～ 51. 5) /( 千人·年) ，为非 HIV 感染者的10 ～30 倍［28］，且症状重、病程长并易 累及中枢神经系统或眼部［3， 19］ 。在 HIV 流行地区， 年轻人罹患带状疱疹甚至被视为 HIV 感染标志之 一［3］。尽管 HIV 感染者经抗逆转录病毒治疗后带 状疱疹发病率下降，仍高于一般人群［28］。
1. 3. 4 地域分布和季节变化 地域分布是否影响 带状疱疹临床流行病学尚有争议。Zhu 等［13］报告 我国广东珠三角地区带状疱疹发病率高于北部， Li 等［14］报告我国城市人群带状疱疹发病率高于农 村，但 WHO［29］认为带状疱疹发病率没有地域差异。 季节变化是否影响带状疱疹临床流行病学也有 争议。水痘和带状疱疹的好发季节呈镜像分布，水 痘好发于冬春季而带状疱疹好发于夏秋季，带状疱疹好发夏秋季可能与照射紫外线导致机体细胞免疫 功能下降有关［30］，但其他研究结果未支持［7， 11］ 。
2 临床流行病学影响因素
2. 1 水痘疫苗 人体自然感染 VZV 后激发产生病 毒特异性抗体和 T-CMI，后者在保护水痘和带状疱 疹及促进疾病痊愈方面起着重要作用［3］。目前，以 水痘病毒 Oka 株制备的水痘减毒活疫苗( vOka) 已 被绝大多数国家列入儿童常规接种计划。接种单剂 水痘疫苗后，水痘和中重度水痘的发病率分别降低 81%和 98%，接种两剂则分别降低92%和 100%［6］。 接种水痘疫苗对带状疱疹临床流行病学的影响尚有 争议［4， 24］ 。Tanuseputro 等［31］观察到，接种水痘疫苗 后水痘的门诊就诊率和住院率分别下降 9% 和 53%， 9 岁以下儿童带状疱疹发病率也下降29%。 但 Chao 等［16］报告，随着水痘疫苗接种人数的增加， 水痘发病率下降 75% ～ 80% 的同时带状疱疹发病 率却逐渐上升。Wu 等［32］报告，台湾地区 2000 － 2009 年间水痘发病率从 7. 14/( 千人·年) 下降至 0. 76/( 千人·年) ，带状疱疹发病率却从4. 04/( 千 人·年) 上升至6. 24/( 千人·年) ，水痘和带状疱疹 的发病率在接种水痘疫苗前后呈负相关。 多数观察发现，无论是否接种水痘疫苗，带状疱 疹的发病率随时间顺延逐渐上升［3， 29］ 。如美国奥姆 斯特德县 1996 － 2001 年间带状疱疹发病率上升 28%，年均增长 5. 6%［3］。Kawai 等［33］观察到，奥姆 斯特德县 1945 － 2007 年间带状疱疹发病率增长4 倍，年均2. 5%。Chen 等［10］也观察到亚太地区带状 疱疹发病率年均增长约5%。 如何解释带状疱疹发病率的增长趋势尚无一致 意见。人体自然感染 VZV 后，机体即通过外源性 “免疫增强”提高对病毒的免疫力，从而降低带状疱 疹发生率。接种水痘疫苗则通过减弱这种外源性 “免疫增强”而使带状疱疹发生率上升［3， 29］ 。此外， 水痘疫苗所含活病毒可能潜伏在神经节，当人体抵 抗力下降时潜伏病毒可被再激活、复制而发生带状 疱疹，但水痘疫苗的活病毒含量低，疫苗病毒对带状 疱疹发病率影响微乎其微。研究者因此认为，带状 疱疹发病率逐渐升高趋势不能完全或直接归因于接 种水痘疫苗［16］，也不能单独归因于高龄或抵抗力降 低［3］。有研究者通过建立模拟模型评估接种水痘 疫苗的影响后认为，在短期内接种水痘疫苗可能通 过减弱外源性“免疫增强”使带状疱疹发病率上升，
但长期( 如50 年) 可能降低发病率［4］。
2. 2 其他因素 带状疱疹临床流行病学的研究数 据多源自医疗保健系统、初级护理系统、医疗保险系 统或住院患者系统数据库。因此，数据库完善程度 也影响带状疱疹流行病学。医疗保健或初级护理系 统仅提供就医者数据［3， 31］，医疗保险系统只反映参 保者信息［11，15-16］，住院患者系统仅提供住院患者 资料［3］。 此外，经济发展水平和医疗卫生状况可能也影 响带状疱疹临床流行病学。如在非洲地区，欠完善 的医疗救治体系可能使带状疱疹的发病率和死亡率 上升［17］。
3 带状疱疹的预防
3. 1 一般措施 成年人50 岁后带状疱疹发病风险 急剧上升。因此，提高该群体抵抗力是首要预防措 施。提倡健康生活方式，保持心情愉快、作息规律和 饮食清淡营养，适度体育锻炼，积极治疗患者基础疾 病［7-8］。因带状疱疹患者的水疱液含有感染性病 毒，应采取接触隔离措施以防止接触者感染发生水 痘。对免疫力低下的播散性带状疱疹患者还应采取 呼吸道隔离措施直至皮损结痂脱落［2， 7］ 。
3. 2 带状疱疹疫苗 人体自然感染 VZV 后激发产 生的病毒特异性 T-CMI 随年龄增长呈自然下降，如 60 ～69 岁老年人的病毒特异性 CD4细胞产生 IFNγ、IL-4 和 IL-5 即低于年轻人 5 倍，CD4早期效应细 胞和 CD8效应记忆细胞则更低［3］。尽管 VZV 的无 症状激活或再感染在一定程度上维持 T-CMI，但不 足以预防带状疱疹［3， 6］ 。因此，通过接种疫苗激发 机体病毒特异性 T-CMI 是预防带状疱疹的关键。 目前市场上获批的唯一带状疱疹减毒活疫苗 Zostavax和水痘减毒活疫苗均以 vOka 株制备而 成，但其病毒滴度和抗原含量分别为水痘疫苗的14 倍和10 倍［29］。Zostavax通过激发机体病毒特异性 T-CMI 而预防带状疱疹，如诱导多功能 CD + 4 和 CD + 8 T 细胞分泌高水平细胞因子( IFN-γ、IL-2 和 TNF-α) 参与针对 IE63、IE62、gB、ORF9 和 gE 的免疫反应［34］。 目前，欧盟、美国等 60 多个国家和地区已推荐≥50 岁免疫功能正常人群接种 Zostavax预防带状疱疹 和 PHN［6， 29］ 。接种方法是在上臂三角肌区皮下注 射单剂疫苗( 0. 65mL，含 19，400 PFU 病毒) 。偶出 现头痛、注射局部反应等不良反应。经大规模多中 心临床试验验证，50 ～59 岁免疫功能正常人群接种后带状疱疹发病率降低 69. 8%［35］，而≥60 岁人群 接种后带状疱疹发病率、PHN 发病率和疾病负担分 别下降51. 3%、66. 5%和61. 1%［23， 36］ 。但 Zostavax的 预防效率随接种者年龄增长而逐渐降低，严重免疫 抑制和孕妇又是接种的禁忌症。因此，制备更加安 全有效疫苗的需要尤为迫切［23， 36］ 。以 VZV gE 重组 蛋白和 AS01B 佐剂制备的带状疱疹亚单位疫苗 ( HZ/su) ，接种≥50 岁免疫功能正常人群使带状疱 疹和 PHN 发病率分别降低97. 2% 和 91. 2%，接种 ≥70 岁人群则分别降低89. 8% 和 88. 8%，优于减 毒活疫苗，应用前景可能更好［37-38］。
3. 3 其它 有报道 HIV 感染者以小剂量阿昔洛韦 预防用药可降低带状疱疹发病率［39］。 4 结语 以人口基数统计，带状疱疹的发病率为( 3 ～ 5) /( 千人·年) 并逐年增长2. 5% ～5%，住院率为(2 ～25) /( 10 万人·年)，死亡率为( 0. 017 ～ 0. 465) /( 10 万人·年) 。带状疱疹的复发率为1% ～ 6%，易患因 素包括高龄、女性和免疫力低下，并发症主要有 PHN 和 HZO。高龄、前驱症状重、皮疹重、疼痛重或 免疫力低下患者更易发生 PHN。带状疱疹和 PHN 降低患者的生活质量并加重患者家庭及社会的经济 负担。提高机体抵抗力是首要预防措施，接种带状 疱疹减毒活疫苗可有效预防带状疱疹和 PHN。
