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《Science》子刊:KRAS突变型肺癌或喜迎MEK抑制剂联合用药

2019.3.22

  大约30%的癌症存在KRAS的活化突变,其通过称为MAPK的信号传导途径触发肿瘤发生与进展。虽然目前还没有直接针对KRAS的药物成功,但已经开发出针对MEK的靶向治疗。已知MEK是KRAS在癌症中促进MAPK级联反应的下游蛋白之一,因此针对MEK的靶向治疗理论上可抑制KRAS突变型肺癌,但实际效果一般。目前来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现ZEB1抑制剂可增强MEK的靶向治疗的效果,其最新的研究成果发表于《Science Translational Medicine》杂志。

  通过肺癌细胞系和小鼠模型实验,肿瘤学副教授Don Gibbons领导的研究小组阐明了KRAS驱动的肺癌细胞是如何将肿瘤细胞从稳定、静止的细胞转化为一种与胚胎发育相关的可移动抗性细胞,进而躲避抗癌治疗的。该团队还发现一种联合用药,可以逆转这种细胞转化,恢复肿瘤细胞对靶向治疗的敏感性。

  Gibbons表示,“在包括肺癌在内的多种临床肿瘤中尝试过MEK抑制剂对肿瘤的疗效,但其治疗结果并不乐观。这些药物并没有一直持续杀灭KRAS突变患者体内的肿瘤细胞,目前尚不清楚其原因”。

  此次发现的这种间充质细胞在胚胎发育过程中极其活跃。由于胚胎干细胞可产生发育中胚胎发育所需的所有细胞类型,因此此时上皮细胞呈现间充质形式,一旦细胞正确“归位”,间充质细胞恢复到上皮形式并促进器官的形成。由于间充质细胞在胚胎发育过程中奇特的特性,因此其具有很高的迁移和侵袭能力,而这种上皮与间质的转化被称为上皮至间充质转换(EMT),这一转化目前已被明确广泛存在于肿瘤的发生和进展过程。

  正常的机体均具有功能正常且分化良好的上皮细胞。这些上皮细胞分遍于全身各处。当肿瘤发生时,EMT基因被各种因素激活,具有正常功能的上皮细胞向间充质细胞转化,失去其原有的稳定功能,肿瘤组织因此得以发生发展,最终扩散于全身各处。

  当用MEK抑制剂治疗具有上皮-间充质类型的KRAS突变肺癌肿瘤的小鼠模型时,间充质细胞从一开始就具有对MEK抑制剂的抗性,上皮细胞最初反应良好,但超过80%的肿瘤会随着时间的推移变得对MEK抑制剂耐药。

  反转EMT,恢复MAPK

  以前的研究表明,一种叫做组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的药物可以逆转EMT,使间充质细胞恢复到正常上皮细胞。在此次研究中,用HDAC抑制剂处理细胞可抑制ZEB1,逆转其EMT并恢复MAPK活性,使肿瘤细胞易受MEK抑制剂的控制。

  HDAC抑制剂和MEK抑制剂联合治疗缩小小鼠肿瘤

  对人类肿瘤的几个大数据集的分析表明ZEB1与MAPK途径的激活之间存在负相关。用miR-200表达或HDAC抑制剂mocetinostat抑制ZEB1功能使敏感的癌细胞对MEK抑制敏感并显著降低体内肿瘤生长,显示出KRAS突变癌症极具潜力的联合用药策略。在人肺肿瘤样品中,高ZEB1和低IL17RD表达与低MAPK信号传导相关,提供预测患者对MEK抑制剂反应的潜在标志物。

  此研究还侧重于将MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂相结合,从而释放对肿瘤的免疫攻击。


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