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神经稳态可塑性的调控机制方面取得进展

2021.8.31

  在国家自然科学基金项目(批准号:81971022)等资助下,上海市精神卫生中心-中科院上海药物研究所联合实验室周子凯研究员与加拿大多伦多大学/多伦多儿童医院Zhengping Jia教授团队合作在神经稳态可塑性的调控机制方面取得进展,发现了驱动神经稳态可塑性的神经营养因子NGPF2及相关分子机制。研究成果以“NGPF2 通过ALK-LIMK-cofilin触发突触缩放的机制(NGPF2 triggers synaptic scaling up through ALK-LIMK-cofilin-mediated mechanisms)”为题,于2021年8月17日在线发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上。论文链接:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109515。

  神经系统的稳态可塑性(homeostatic plasticity)是指当神经元或神经网络的兴奋性处于持续改变状态时,神经元会主动启动程序化的分子和细胞反应,对突触功能进行相应的代偿性双向调节以对抗神经网络的持续性改变,从而使得突触传递和神经兴奋性维持在相对稳定的水平,维持正常的神经功能。神经稳态可塑性参与调控多种重要的生理过程,其异常可导致神经网络的兴奋-抑制失衡及功能障碍,与抑郁症、孤独症、精神分裂症等神经精神疾病的发生密切相关。然而,神经系统的稳态可塑性这一机制到底是如何启动的,至今仍不清楚。

  研究团队使用河豚毒素阻断体外培养的原代皮层神经元的动作电位,剥夺神经活性;然后分析神经元的蛋白质分泌组(secretome)构成,发现分泌组中的促神经轴突生长因子2(neurite growth-promoting factor 2, NGPF2)短暂且急剧升高。发现在神经失活条件下,脆性X智力低下蛋白1(fragile X mental retardation protein 1,FMRP1) 调控的蛋白翻译机制快速合成NGPF2并大量分泌到外周,进而激活受体酪氨酸激酶ALK,引起下游LIMK-cofilin介导的细胞骨架重组,以支撑突触传递的增强及树突棘成熟,最终表现为神经活性剥夺所引起的代偿性突触功能增强。NGPF2在神经活性剥夺初期的快速合成及分泌是启动突触放大这一神经稳态可塑性的充分且必要条件(图1)。

  目前报道的常见神经营养因子的表达合成均与神经活性水平呈正相关,而该研究发现的NGPF2是首个报道的由神经失活诱导表达的神经营养因子,提示NGPF2动态调节的异常很可能参与神经网络的兴奋-抑制失衡及以持续性神经失活为主要病理过程的疾病进展,为相关研究提供了新思路。

  图1. 神经活性剥夺引起NGPF2的合成释放并引发突触放大的机制模式图


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