在对导致疾病的基因进行研究中，一种核心假设是这些基因簇集在与这种疾病直接相关的分子通路中。但是在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员指出事实并非如此。

　　这项研究中使用的候选疫苗模拟HIV表面上的包膜蛋白三聚体刺突。在结构图上，可在这种病毒表面上清晰地观察到它的包膜蛋白三聚体。图片来自La Jolla Institute for Allergy and Immunology。

　　HIV已不再占据头条新闻，这主要是因为抗逆转录病毒药物的成功开发已将HIV病毒感染导致的艾滋病（AIDS）转化为一种慢性的可控制的疾病。然而，当前在全世界大约0.367亿名HIV感染者中，仅约一半的人能够获得控制这种病毒所需的药物。与此同时，新的HIV感染率持续保持在非常高的水平，这突出强调了需要开发一种预防性疫苗。然而，几十年来，人们都不能够成功地开发出一种有效的HIV疫苗。

　　在一项新的研究中，来自美国斯克里普斯研究所（TSRI）和拉荷亚过敏症与免疫学研究所（La Jolla Institute for Allergy and Immunology）的研究人员证实优化HIV疫苗递送模式和时间安排在诱导一种临床前模式动物产生保护性免疫反应中发挥着至关重要的作用。相关研究结果发表在2017年6月20日的Immunity期刊上，论文标题为“Elicitation of Robust Tier 2 Neutralizing Antibody Responses in Nonhuman Primates by HIV Envelope Trimer Immunization Using Optimized Approaches”。论文通信作者为拉荷亚过敏症与免疫学研究所疫苗开发部门教授Shane Crotty和斯克里普斯研究所教授Dennis R. Burton博士。

　　这些最新的发现是十几个研究团队多年来潜心地开发、改进和研究忠实地模拟在HIV病毒表面上发现的一种蛋白刺突物的人工蛋白三聚体取得的成果。

　　这些重组蛋白三聚体（他们称之为SOSIP）在早前的较为小型的非人灵长类动物研究中是不可靠的。非人灵长类动物（特别是恒河猴）被认为是用于HIV疫苗研究的最为合适的临床前模式动物，这是因为它们的免疫系统与人类免疫系统最为相似。

　　论文共同第一作者、Crotty实验室研究员Colin Havenar-Daughton博士解释道，“这些动物的免疫反应并不是非常强健的，而且一些动物一点都不会作出反应。这就让人产生极大的担忧：在人体临床试验中，这种免疫原不会触发所有人一致性地产生有效的免疫反应。”

　　在可靠地诱导一种中和抗体免疫反应的努力中，这些研究人员并肩地测试了多种蛋白三聚体变体和疫苗接种方案以便确定最佳的疫苗递送策略。

　　这项研究的设计在很大程度上得益于这些研究人员在之前的一项研究中获得的发现：通过细针穿刺获取淋巴结样品，他们观察到滤泡辅助T细胞协助指导产生抗体的B细胞成熟。在皮下而不通过更加常见的肌肉注射进行疫苗接种，以及在每隔8周而不是更加常见的4～6周进行疫苗接种，会在所有的这些动物中可靠地诱导强劲的功能性免疫反应产生。

　　在给非人灵长类动物进行SOSIP疫苗接种后，利用一种渗透泵在两周的时间内缓慢地释放这种HIV疫苗会导致迄今为止测量出的最高的中和抗体滴度。尽管渗透泵并不是一种实用的疫苗递送方法，但是它们反映了一个重要的观点。论文第共同一作者、Burton实验室研究生Matthias Pauthner说，“依赖于我们如何注射疫苗，因不同的疫苗接种途径产生的差异远比我们预期中的要大。如今，我们能够将我们的发现应用于临床试验之中。”

　　这些研究人员发现细胞中的基因活性形成一种广泛的网络结构以至于几乎任何一个基因都能够影响疾病。因此，大多数疾病的遗传特征并不是归因于少数核心基因（core gene）而是归因于来自绝大多数周围基因（peripheral gene）的微小贡献。这些周围基因在致病通路外发挥功能。这似乎表明任何给定的性状并不是少数基因控制着的。相反，在基因组中，几乎每个基因都会影响关于我们的一切。这些影响可能是微小的，但是它们产生累积效应。相关研究结果发表在2017年6月15日的Cell期刊上，论文标题为“An Expanded View of Complex Traits: From Polygenic to Omnigenic”。论文通信作者为斯坦福大学医学院遗传学教授、生物学教授Jonathan Pritchard博士；博士后研究员Yang Li博士；研究生Evan Boyle。

　　这些研究人员将他们对致病性基因的易引起争论的新理解称为“全基因模型（omnigenic model）”，即几乎任何一个基因都会影响疾病和其他的复杂性状。Pritchard说，在任何一个细胞中，可能有50～100个核心基因对一种给定的性状产生直接的影响，而且在这个相同的细胞中表达的另外10000个周围基因对这种性状产生间接的影响。

　　每个周围基因都对这种性状产生较小的影响。但是鉴于这些上千个周围基因在数量上远远超过核心基因，大多数与疾病相关的基因变异和其他的性状是由这上千个周围基因导致的。因此，讽刺的是，这些对疾病的影响最为间接和比较小的周围基因最终导致大多数的疾病遗传模式产生。

　　从多基因模型到全基因模型

　　Pritchard说，在此之前，他曾认为遗传上复杂的性状遵循着一种多基因模型：不论这种性状是身高或自闭症等疾病，每个基因都对它产生直接的影响。

　　但是在去年，当整理一篇针对北欧人近期进化的论文时，Pritchard不得不反思这一观点。

　　在早前针对身高遗传学的研究中，Pritchard和他的同事们吃惊地发现整个基因组实际上都影响身高。他说，“这真地是违反直觉的。老实说，我曾认为这很可能是错误的。”他的团队花了很长时间试图理解这一令人吃惊的结果。

　　不过，他说，“我逐渐开始意识到这些数据并不真地符合这种多基因模型。我们开始思考，‘如果整个基因组都参与身高等复杂性状，那么这是如何做到的呢？’”

　　治疗意义

　　这种多基因模型让科学家们着重关注在已知影响疾病的分子通路中发挥功能的少数核心基因。因此，治疗研究通常意味着解决这些核心基因。一种常见的基因发现方法是开展更大的全基因组关联研究，但是Pritchard团队反对这种方法，这是因为更大的样本量是比较昂贵的，而且发现的这些上千个周围基因可能具有微小的间接影响。Pritchard说，“在头100次筛选后，很可能发现通过全基因组研究获得的大多数核心基因。”

　　不过，他承认对这些核心基因进行深度测序来找出罕见的变异体可能具有更大的意义。Pritchard说，就临床应用而言，全基因组关联研究仍然有其合理性：针对单个病人预测基于周围基因的风险因素以便开发出个人化疗法。

　　对基础科学的影响

　　Pritchard的全基因模型有望给基础科学研究指出新的方向，而且意味着生物学家们还需要更多地了解将这上千个致病性周围基因关联在一起的网络结构。