手性药物的色谱分析

2021年3月02日 08:18:31 来源: 互联网
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手性属于立体化学的一门学科,是研究分子的三维结构。手性化合物具有光学活性,这个词来源于希腊语的词干“chir”,意思是“手”,代表惯用手。手性其实是自然界和化学系统中一种基本的现象。细致观测可以发现大到星系旋臂、行星自转,小到贝壳上的纹路、植物的螺旋生长以及蛋白、多肽、氨基酸等不对称有机小分子都有“手性”存在的影子。

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在许多涉及到具有生物活性化合物研究领域中,特别在新药研发,农药开发,食品添加剂、香料等研究中,化合物光学纯度的影响格外重要。(这一段需要文字化排版)
上个世纪五、六十年代震惊世界的“反应停事件”是其中的典型案例。反应停学名为沙利度胺Thalidomide,见下图,其消旋体曾被用作缓解妊娠反应的药物。但是后来才发现其中的R-型异构体是有效的抗呕吐成分,可减轻妊娠恶心、呕吐等症状;而S-型异构体则会导致婴儿畸形,结果当时在西德、荷兰和日本等地区产生了大批的畸形儿。

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图1 沙利度胺化学结构式

 
如何得到单一手性化合物?
获得单一手性化合物的主要方法有:不对称合成法,酶催化法和手性拆分法等。其中采用手性固定相的手性拆分法是较为常用的一种方法,其操作简单方便、成本低。
手性固定相以多孔硅胶颗粒作为载体,在其表面键合或涂覆一些手性选择剂。现代手性固定相的共同特点是大部分固定相的手性选择剂是基于或者是模拟复杂的生物分子,如多肽和碳水化合物(多糖)等。生物分子中手性识别位点的数量和多样性也很丰富,通过对其结构进行化学性修饰,从而增加对映体选择性和提升容量。下面将主要介绍几类常见手性固定相:
 

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多糖衍生物类手性固定相

多糖化合物,如淀粉和纤维素是自然界中常见且具有光学活性的一类生物聚合物。D-葡萄糖是组成多糖的基本单元,其高度有序地排列往往赋予了多糖较好的手性识别能力,纤维型手性固定相具有柱效高、载样量大、可在正相、极性有机相下分离范围广泛的多种手性化合物等特点:

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图2 安息香Benzoin在Astec Cellulose DMP上正相模式下手性拆分

(Cellulose DMP为纤维素型手性固定相)

 

大环抗生素类手性固定相

   大环抗生素其分子量一般在500-3000之间,分子中具有众多官能基团和不对称中心,其中糖肽型化合物还具有空穴结构。因而此类化合物可以与手性分子发生多种相互作用,如范德华力、疏水作用、离子作用、氢键作用、偶极-偶极作用、π-π 电荷转移等作用。大环糖肽类抗生素是目前较为成功的大环抗生素类手性选择剂,包括瑞斯托菌素A (Ristocetin A)、替考拉宁(Teicoplanin)、万古霉素(Vancomycin)及其衍生物。该类型手性固定相比较耐用且和LC-MS兼容,可用于含水和非水流动相,多种分离模式可选(正相、反相、极性有机、极性离子等),对溶剂或添加剂无记忆效应,特别适用于中性、极性和可电离化合物的分离,吸附解吸速度快,有利于提高制备的速度和效率。

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图3 沙利度胺Thalidomide在Astec CHIROBIOTIC V2上极性有机模式下手性拆分

(CHIROBIOTIC V2为大环糖肽型万古霉素手性固定相)

 

环糊精类手性固定相

环糊精(Cyclodextrin CD)键合固定相是另一种应用非常广泛的固定相。该类固定相的选择剂为由α-1,4-糖苷键相连结的环状低聚糖。常用的环糊精选择剂有α-,β-和γ-CD,它们分别包含6,7 和8 个葡萄糖单元。环糊精空腔的内表面是由疏水性的碳骨架构成的,两端圆孔边缘是亲水性的羟基。未衍生化的环糊精和多种衍生化的环糊精固定相其适用于所有的液相模式(正相、反相、极性有机,SFC模式),与LC-MS兼容,使用寿命长,是药物分析、化学和环境等领域小分子化合物手性分离的理想选择。

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图4 去甲苯福林Norphenylephrine在Astec CYCLOBOND I 2000 AC上反相模式下手性拆分
(CYCLOBOND I 2000 AC为乙酰化的β-环糊精键合手性固定相)

 
除上述几款固定相之外还包括还包括供体-受体型(Pirkle型)、手性离子交换型、配体交换型、合成聚合物等手性固定相。对于不同的化合物选择合适的手性固定相及分离模式是手性拆分的关键。在过去的几十年中,手性固定相取得了巨大的发展,涉及手性分离分析的各个领域得到了越来越广泛的应用,上万种手性化合物得到了成功分离。


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