Merck、Abbvie&Galapagos、Arena新型化合物专利申请简报
Merck：M4胆碱受体变构调节剂专利
图1 M4胆碱受体变构调节剂专利结构通式与实例
人体所有的活动均受神经系统的调节和控制，简单如呼吸、血压、心率，复杂如情绪、语言以及思维意识等，均是神经系统作用下的结果。神经系统可分为中枢神经系统和外周神经系统，其主要功能组成单元为神经元细胞，相邻神经元通过“突触”结构进行信息的传导，而“神经递质”则是信号传导的媒介，常见的神经递质有乙酰胆碱（ACh）、γ-氨基丁酸、血清素等。以ACh为递质的神经元也称之为胆碱能神经元，而识别ACh的受体则称之为胆碱能受体，胆碱能受体可分为两类：毒蕈碱受体（M受体）以及烟碱能受体（N受体）。目前已经证实有5种毒蕈碱受体：M1到M5五种，M1、M3、M5受体与磷脂酶C正耦合，具有兴奋作用，而M2、M4与腺苷酸环化酶负耦合，通常处于抑制状态，M1、M2、M3受体主要分布在外周神经系统，而M1、M3、M4受体则主要分布在中枢神经系统，其中M1、M4受体在前脑、纹状体、海马体以及大脑皮层中分布较为广泛，因此通过M受体是一个潜在的治疗中枢神经系统（CNS）障碍类疾病的靶点。
鉴于M受体在CNS中的重要地位，在过去的十年中，相继有不少研究小组展开了M受体的选择性调节研究，这些研究结论证实了M受体在认知提高以及多巴胺的释放中的关键性作用。目前，已经有一系列的M受体激动剂进入临床阶段，用于治疗认知障碍和精神类疾病，比较有代表性的如Xanomeline（诺美林），这是一款M1、M4受体选择性正构位点激动剂，在认知缺失以及精神分裂症的临床试验中，均表现出了明显的改善，但是外周神经系统副作用较为明显，可能是因为M受体家族正构位点结构序列的高度保守性造成的。因此，选择分布更为单一的M4受体作为靶点，采用变构调节的方式，或许能够实现高度的选择性，从而达到CNS类疾病的治疗目的。
Arena制药：5-HT2C受体激动剂专利
图2 Arena 减肥药专利
肥胖目前已经成为全世界范围内的公共健康隐患，由肥胖而诱发的冠心病、II型糖尿病、心力衰竭、中风等疾病，极大地增加了社会医疗负担，同时也严重影响患者的生活质量。虽然饮食节制以及锻炼是控制肥胖行之有效的办法，但是仅有少部分人群能够持续保持减重效果，因此开发可靠的减肥药物是非常有必要的解决方案。
血清素（5-羟色胺，即5-HT）是常见的一种神经递质，与之相对应的5-HT受体有多种亚型存在，其中2型5-HT受体（5-HT2）与多种疾病有密切关系，如饮食障碍、抑郁、精神分裂、焦虑以及幻觉等。5-HT2受体通过诱导下丘脑腹内侧核的饱觉感觉中枢产生饱觉，以及外侧下丘脑的饿觉感受中心产生饿觉，进而控制进食行为。因此，通过激动5-HT2受体能够产生饱腹感，进而避免摄入过多的食物，达到控制体重的目的。但5-HT2受体有多个亚型，5-HT2A、5-HT2B以及5-HT2C，其中5-HT2C受体与进食行为的调节有关，且5-HT2C受体在外周神经系统表达很少甚至未表达，5-HT2A受体与多种中枢神经系统副作用有关，而5-HT2B受体与心血管类副作用有关。这三种受体在结构、基因以及功能上存在着高度的同源性，选择性的激动其中一个受体难度较大，先前上市的D-氟苯丙胺由于同时能够作用于多个5-HT受体，产生肺动脉高压及心脏瓣膜疾病而被FDA撤市。
目前，较为成功的5-HT2C受体激动剂为氯卡色林（Lorcaserin），于2013年上市，在人体以及动物模型试验中表现出了良好的体重控制效果，但是也存在一定的血清素综合征副反应。而安定类药物奥氮平（Olanzapine）由于能够产生5-HT2C受体的拮抗作用，因此服用此药物的患者经常会出现食欲大增、体重增加的现象，针对奥氮平的动物试验也显示出了明显的食欲增强以及体重增加效果。因此，选择性的5-HT2C受体激动剂，是治疗肥胖非常有前景的作用靶点。
Abbvie & Galapagos：CFTR调节剂
图3 Abbvie & Galapagos CFTR调节剂专利
囊性纤维病是一种遗传缺陷疾病，由于常染色体中编码CFTR（囊性纤维化跨膜电导调节因子）蛋白的基因变异，使得CFTR蛋白错误折叠以及过早降解，导致上皮细胞的水-离子转运异常，从而造成异常的黏液分泌。囊肿性纤维化可能会影响身体多处，其中以肺部和消化系统所受的影响最为严重。在健康的人的肺部里，适量的黏液在气道表面流动，带走代谢废物和细菌，但囊肿性纤维化的患者所分泌的黏液太浓稠，停留在气道中，正好为细菌提供理想的繁殖环境，因而极易诱发严重的肺部感染。此外，浓稠的分泌物同样也会阻碍消化器官消化酶的分泌以及排出，产生一系列的消化系统疾病。囊肿性纤维化还会导致不孕不育以及内分泌异常，引起发育迟缓等。囊肿性纤维化在非洲人以及亚裔中较为少见，白人中大约每2500个初生婴儿中，便有一个会患上这种基因遗传疾病。
CFTR变异类型较多，目前已知的已超过十多种，大约70%的患者表现为F508del突变，其他类型的变异案例相对较少。这些变异产生的结果不尽一样，可能会导致CFTR离子通道的不表达，也可能会导致功能的异常或结构的不稳定，因此，针对不同的变异类型开发不同的药物。依伐卡托（Ivacaftor）是第一个上市的CFTR调节剂，与CFTR离子通道结合后能够促进离子的转运，属于CFTR增效剂，而Lumacaftor是另外一种CFTR调节剂，它能够参与到CFTR蛋白的折叠过程中，提高嵌入细胞膜表面CFTR的数量，因此也称为校正剂。由于突变种类的多样性，决定了囊肿性纤维化药物的开发需要针对不同的作用，该专利描述了一种可用于F508del突变引起的囊肿性纤维化的治疗。
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