男性骨密度的影响因素分析

    随老龄化社会的到来，骨质疏松症（OP）已成为威胁人类健康的主要疾病之一。虽然，男性骨质疏松症发生率不如女性高，但老年男性髋部骨折的发生率与女性相接近。有人预计到2025年男性髋部骨折人数将增至116万人。故男性骨质疏松症将成为未来社会的严重公共问题。而骨密度（BMD）是目前诊断骨质疏松症的金标准，本文就男性骨密度的影响因素分析如下：

    1 遗传因素

    遗传因素是近年骨质疏松病因研究的热点，通过对家系和双胞胎的研究，多数学者认为人群BMD 50%～85%由遗传因素决定。而且也影响峰值后的骨丢失的速度。如雌激素受体基因多态性对于决定青春期男性BMD和峰值骨质量PBMD有重要意义。如白细胞介素-1受体拮抗物基因多态性及维生素D受体基因都与人体BMD变化存在密切关系。

    2 不良生活习惯

    2.1 酗酒：长期酗酒会降低BMD进而导致骨质疏松。其病理生理过程还未完全阐明，原因是多方面的，可能是酒精直接抑制成骨细胞，使成骨变慢以及性功能减退、营养不良等因素的综合结果。

    2.2 吸烟：吸烟者BMD均低于不吸烟者。有学者采用双能X线法测定BMD研究发现：青少年、年轻成年人家庭吸烟暴露与髋骨、股骨颈BMD呈负相关。Hannan等[4]研究老年人BMD降低的危险因素时发现，吸烟男性BMD与PBMD显著低于不吸烟者。尼古丁增加尿钙排出，影响雌激素代谢，造成轻度酸中毒，增加骨钙释出与尿钙排泄。男性骨质疏松患者中吸烟者高达79%，而对照组仅63%。

    3 营养因素

    骨组织的正常生长和发育需要适量的钙摄入。在青春期只有足量的钙摄入才能达到最佳的PBMD，有学者建议青春期钙的摄入量应达到或超过1 200 mg/d才能保证钙平衡，保证骨骼的重建和转换。在钙摄入量充足的情况下，提高膳食蛋白、锌、维生素D、镁、钾等，减少钠、磷摄入对增加男性BMD有促进作用。不少研究报道了牛奶及奶制品摄入对BMD的影响。实际上，牛奶中除含充足的钙外，其含有优质蛋白质也是骨骼发育的重要因素，而且有研究发现饮用牛奶还可以提高体内胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的水平，后者被认为对骨量的获得非常重要。然而膳食中过多的蛋白质摄入会加速尿钙的排出，从而减少钙的潴留，影响钙的生物利用率。

    4 种族因素

    不同种族男性在PBMD、校正BMD及骨量丢失率上不同。Tracy等对349名白人男性及119名黑人男性分别进行骨量丢失率的研究，发现老年黑人男性骨量丢失率明显小于老年白人男性。

    5 身高与体重

    现有的研究均证实身高，体重是影响人体BMD的重要因素。Hasanoglu等研究肥胖青少年BMD后发现，青春肥胖少年的BMD比青春期前肥胖少年的BMD高，而且青春期肥胖少年的BMD要高于非肥胖的同年龄对照组。高体重可能通过增加骨骼负荷而增加骨量。

    6 运动因素

    运动对正常的骨矿化是必须的，青少年时期积极的户外锻炼活动对PBMD的影响是十分确定的。在保证适量钙摄入的情况下，体育锻炼对BMD的作用甚至超过钙的摄取。体育锻炼主要从2个方面对骨产生良好的影响：一是提高骨量和BMD;一是延缓骨量丢失。经常户外锻炼的儿童BMD测定显示，锻炼与BMD有明显的相关性[8]。一些退役的体操运动员BMD较同龄人高，其原因与他们在青少年时期从事的体操运动获得了较高的PBMD有关。肌肉对机械应力强度的加大可能与骨量堆积密切相关。对学龄儿童做的骨量研究显示：增加体育活动，尤其是负重锻炼可获取较高的BMD，青春期在校学生如果体育活动减少则BMD亦随之减少。老年男性的肌肉力量减低，体力活动减少，导致类似于慢性废用性的骨丢失。

    7 内分泌激素

    7.1 雄性激素

    雄性激素对男性正常骨生长、代谢、骨量维持起重要调节作用。这种作用是通过自身受体介导的。在成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、骨髓基质细胞及血管的皮细胞的表面均有雄性激素受体（AR）。雄性激素通过刺激成骨细胞的增殖和发育从而促进儿童的骨骼生长，促进青春期骨骼生长高峰和骨成熟。例如睾丸女性化个体的青春期骨发育是典型的女性遗传特征。青春期前性腺功能不全的男性患者（Klinefelter综合征）骨密度也明显低于正常，而在成年以前进行雄性激素治疗可以达到较高BMD。由于雄性激素可以促进长骨增长，软骨细胞的成熟，骨化，骨膜骨形成，骨钙的沉积，故成年男性的骨骼较女性更长更粗，PBMD更高。经历一段骨量相对恒定的时期后，随着年龄增长，下丘脑—垂体—性腺轴的敏感性下降，造成中老年男特性激素水平的变化。因增龄而发生的骨量丢失几乎伴随其终生。雄激素在骨吸收方面的作用可能与雄激素对破骨细胞前体细胞分化成破骨细胞的抑制有关。

    动物实验表明：雄性大鼠去睾丸后28周，睾酮雄激素（T）水平骤降至极低水平，骨量降低，骨生物学性能受损，证实了骨质疏松与睾酮减少密切相关。临床研究发现男特性功能减退症，前列腺癌患者经雄激素剥夺治疗后及睾丸切除后的男性患者，均出现了类似于女性绝经后骨量迅速丢失的过程。雄性激素作用于男性骨密度有两种方式：
    （1）AR可直接与成骨细胞雄性激素的结合对细胞发挥作用。
    （2）雄性激素芳香化作用：睾酮可以通过P450芳香酶作用下在骨髓和脂肪转化为雌性激素，即作为一种雌性激素前体发挥生物学效应，雄性激素对男性骨骼的生长发育和骨量的保持发挥重要作用。
    Morishima等报道了2例P450芳香化酶缺乏的病例，其血清双氢睾酮（DHT）水平高于正常，雌性激素含量较低，也同样出现了骨龄延迟、骨骺线未闭，身材过于高大，对其进行雌性激素治疗后，骨骺闭合，且骨密度迅速增加。Leder等[12]研究发现给予芳香化酶抑制剂的老年男性伴随骨吸收的显著增强，提示男性骨骼的正常发育中，雄性经芳香化酶转化为雌性激素是非常必要的。

    7.2 雌性激素

    对存在雌性激素受体缺陷或合成雌性激素所需芳香化酶缺陷男性的研究清楚地证实了雌性激素对男性骨密度的重要性。Simith等报道了1例雌性激素抵抗的28岁男性，尽管有正常甚至增高的雄性激素水平，骨形态学检查表明骨骺愈合延迟，骨量稀少，骨密度降低，同睾丸切除的男性表现一致。Van Pottelbergh等通过对214名老年男性血浆雌二醇及CYP19基因多态性研究，再次证实雌性激素为男性骨密度变化的一个决定因素和芳香化酶对老年男性骨代谢起直接调节作用。男性雌激素作用于骨细胞的途征有：
    （1）在成骨细胞和破骨细胞表面均有发现雌激素受体（ER），雌性激素能明显地抑制破骨细胞的吸收活性并呈剂量依赖关系，可激活潜在的转化生长因子β，而它能促进成骨细胞活性，抑制破骨细胞形成及吸收，导致新骨形成。
    （2）雄性激素经P450芳香化酶作用转化为雌性激素，然后与ER结合。
    （3）雌性激素与ER结合后通过骨微环境的局部细胞因子如IL-6、IGF-1等调节骨代谢。

    7.3 甲状旁腺素（PTH）

    能增加成骨细胞数目和活性，通过引导骨内衬细胞转化为成骨细胞，而不需要刺激前体细胞的增殖，还可以阻止成骨细胞调亡，在调节骨基质的矿化中有重要作用。

    8 细胞因子

    细胞因子对骨量的影响及其与其他代谢指标相互关系是近年来的研究热点。

    8.1 IL-6

    是促进骨吸收的重要细胞因子，它可刺激破骨细胞生成而促使骨吸收增强。IL-10是抑制性细胞因子，它能抑制单核细胞、巨噬细胞分泌TNF-2、IL-1、IL-4和IL-6等细胞因子，IL-10水平降低，可使IL-6等细胞因子合成上升，导致骨吸收增强。在男性OP患者中IL-4、IL-6水平明显升高，而IL-10明显降低。

    8.2 胰岛素样生长因子-1（IGF-1）

    是一种单链多肽因子，在骨组织中含量最丰富，它与骨形成有关，可兴奋骨细胞的增殖和I型骨胶形成，并通过抑制胶原酶的表达来减少骨胶原的降解，因而IGF-1在骨形成和维持骨量方面起重要作用。骨组织中产生的IGF-1受生长激素（GH）、1，25-（OH）2维生素D3的调节，且与血中睾酮和雌性激素正相关。研究已证实循环和骨骼中IGF-1水平随年龄增长而下降。并且老年男性OP的发生同IGF-1的减少有关。吴文等研究发现男性OP患者与年龄匹配的正常对照比较骨密度显著降低，而相对应的IGF-1显著低下，IGF-1与男性腰椎、股骨颈的骨密度有很好的相关性。

    8.3 BGP（骨钙素）

    又称γ-羧基谷氨酸蛋白，主要由成骨细胞产生和分泌，其生理功能是维持正常骨矿化速度，可直接反应骨形成的状况。在OP患者中BGP水平明显降低。

    8.4 OPG（护骨素）及其受体（RANK）

    为TNF受体蛋白基因家庭成员，成骨细胞能分泌OPG，并通过OPG配体能抑制破骨细胞生成、活化，减少骨吸收，增加骨密度，诱导成熟细胞凋亡等调节破骨细胞活性，因而是反应成骨细胞与破骨细胞间互相调节的耦联因子。有研究表明，雌二醇（E2）通过ER促进成骨细胞分泌OPG，雄性激素一部分通过芳香酶转化为E2而起作用，而雄性激素对OPG产生起负调节作用。男性随年龄的增长，血清OPG浓度上升，但超过60岁后血清OPG浓度上升的速度增快。研究发现老年男性OP患者血清OPG低于年轻健康对照组。男性随年龄增加，E2水平降低，可抑制OPG的表达，使骨吸收增加，骨密度降低。

    许多作用于全身各种组织与细胞的激素，如生长激素、胰岛素、甲状腺激素、糖皮质激素等均影响骨的生长，骨组织局部的生长因子与这些激素共同作用，调节骨细胞的代谢和矿化。有研究对生长激素（GH）缺乏的儿童进行GH替代治疗前骨量测定对比，替代治疗后骨密度和骨强度均有增加。说明生长激素替代疗法可增加骨转换，并可长期增加骨量。Wright等研究发现黑人比白人有较高的BMD，黑人GH分泌高于白人，并且血清中雌二醇含量高。雌性激素能增加GH的分泌，GH缺乏的患者也有IGF-I降低，且会导致骨量下降，糖皮质激素能抑制成骨细胞活性，减少骨形成，还可通过对抗维生素D对肠道的作用，抑制小肠对钙的吸收，减少肾小管对钙的重吸收，使血钙降低进一步刺激PTH分泌，骨吸收增加、最终导致骨密度降低。

    综上所述，现在观点认为老年男性BMD是一个由遗传决定的，并由营养状况、体重、运动、内分泌激素水平、局部因子综合作用的结果。对有些因素的分析有利于提高男性骨健康，预防男性OP的发生。