多发性骨髓瘤的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。肾病的发病与MM患者游离轻链蛋白的肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变等有关，其他如肾小管性酸中毒和肾实质的浆细胞浸润亦参与MM肾病的发病机制。按病变的部位，大体上可将MM肾病分为肾小管损害和肾小球损害。

　　免疫球蛋白轻链的肾毒性作用

　　B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生过多的游离轻链，流经肾小球时易被滤过，当其滤过量超过肾小管最大重吸收能力时，则由尿中排出，称为本-周（Bence-Jones）蛋白尿。

　　（1）管型阻塞学说

　　此学说认为被肾小球滤过的轻链蛋白超过近端肾小管最大重吸收能力时，未被重吸收的轻链蛋白到达远端肾小管，在浓缩的酸性小管液中与Tamm-Horsfall（T-H）蛋白共同形成管型，阻塞了远端肾小管。这些管型的成分有轻链蛋白及T-H蛋白，尚有纤维蛋白原及白蛋白，呈嗜酸性，围绕有炎性细胞及上皮合胞体（syncytium），形成巨大管型，使远端肾小管和（或）集合管完全阻塞，这是骨髓瘤肾的特征。许多管型有特殊性，如微球形、针形、五角形或六角形结晶，经染色证明为T-H蛋白和轻链蛋白。约30%患者未发现这些特征性管型，因此，许多学者提出某些轻链蛋白可直接损害肾小管细胞。

　　（2）肾小管毒性学说

　　肾小球滤液中的轻链蛋白被近曲肾小管重吸收后，在溶酶体内降解并产生毒性，引起肾小管损害，轻链蛋白在10-4～10-6 M浓度时能抑制肾皮质肾小管浆膜的Na -K -ATP酶的活性。这说明轻链蛋白对肾小管上皮细胞有直接毒性作用，κ轻链对肾组织的毒性作用较λ轻链的强。轻链蛋白的肾毒性的严重程度不一，被认为是与轻链蛋白变区的氨基酸组成、所带的净电荷及溶解度等理化特性不同有关。直接的肾小管损害以带阳电荷的滤过蛋白最为显著。尿pH值的变化在轻链肾毒性中也起重要作用，酸性尿可增加滤过的轻链排泄，而碱性尿则减少其排泄。如果酸化可加重轻链蛋白的肾毒性，则管型阻塞学说较肾小管直接毒性学说更重要。

　　（3）轻链沉积病（light chain deposition disease）

　　多发性骨髓瘤病人可见到肾小球系膜增生或出现结节性硬化，类似糖尿病肾肾病的基-威（Kimmelstiel-Wilson）病变。在肾小球内皮下及肾小管基膜外侧，可见无定形颗粒状物质沉积，该物质与κ型或λ型轻链（主要为κ型）单克隆抗血清起反应。此外，在肾间质、肾小管壁、肝血窦及许多脏器的血管壁也可见单克隆轻链或其片段。病人常有较多的蛋白尿，可达肾病综合征的标准，伴有进行性肾功能衰竭。

　　高钙血症

　　多发性骨髓瘤有高钙血症者为30%，血钙通常在2.75～3.25mmol/L，少数可大于3.25mmol/L。这与骨髓瘤细胞分泌大量破骨细胞活化因子（osteoclastic activating factor），导致骨质吸收有密切关系。在病变部位还有成骨细胞（osteoblast）活化受抑制。由于这些因素致使局限性骨质吸收，钙进入血液，出现高钙血症。血清钙可区分为蛋白结合钙和非蛋白结合钙两部分，在MM时免疫球蛋白及轻链蛋白显著增加，可导致轻至中度高钙血症，此时钙离子可正常，由于MM时甲状旁腺激素分泌不增多，可出现高钙尿症。

　　当血钙大于3mmol/L时，就能引起肾损害。高钙血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾肾病（hypercalcemic nephropathy），是MM病人肾功能衰竭的主要因素之一。高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管，肾小管细胞线粒体肿胀，有钙质沉着于线粒体、胞质及小管基膜，钙质沉着逐渐向小管周围的间质发展，形成肾钙沉积病（nephrocalcinosis）。病变以髓襻升支及髓质集合管处最为明显，肾小球周围纤维化。临床上出现尿浓缩功能障碍、肾小管酸中毒及尿路结石，最后进展为肾功能衰竭。

　　MM肾病的主要发病因素是轻链蛋白和高钙血症，以何者为主尚未定论。两者均可促使T-H蛋白聚集，在远端小管及集合管内，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型肾管型肾病（myelonla cast nephropathy）中，两者起协同作用。

　　尿酸肾病

　　由于多发性骨髓瘤病人核酸分解代谢增强，常有高尿酸血症，尤其在并发浆细胞型白血病或化学治疗时，血尿酸增高更明显，但发生急性尿酸肾病者不多见。长期高尿酸血症者，在低氧、低pH状态下肾髓质易使尿酸沉积结晶，在肾小管内形成管型，造成肾内阻塞，使肾小管-间质受到损害。

　　肾淀粉样变

　　多发性骨髓瘤病人6%～15%并发淀粉样变性，淀粉样纤维（amyloid fibril）是由免疫球蛋白轻链可变区的氨基末端片段在酸性环境中降解而成，故称为AL蛋白（amyloidlight chain protein）。这种蛋白的分子量较轻链小，在血清电泳上处于α2与β之间，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，导致肾功能障碍。MM并发肾淀粉样变时，预后凶险，生存期往往不超过1年。

　　高黏滞血症

　　骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，促使血液内红细胞聚集形成缗钱状，血浆外移而使血液浓缩，致使全血黏滞度增高，可引起肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，出现肾功能不全。此外，高度红细胞聚集及高黏滞血症可引起肾静脉血栓形形形形成，进一步损害肾功能。虽然产生高黏滞综合征（hyperviscosity syndrome）者不如巨球蛋白血症病人常见，但当IgG或IgM蛋白的分子聚合，且呈高浓度时就可出现高黏滞综合征。这些异常蛋白还可通过免疫反应与凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ相结合，而致出血倾向。

　　肾盂肾炎

　　多发性骨髓瘤病人由于免疫抗菌能力极度减低，因此感染和败血症是病人最常见的死亡原因。肾脏因轻链蛋白及高血钙所致的广泛管型阻塞肾小管和肾实质钙盐沉积，局部抗病力显著降低，故易继发肾盂肾炎，可使肾功能加速恶化，甚至出现急性肾功能衰竭。另一方面细菌进入血液造成败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症，死亡率很高。

　　脱水和造影剂可诱发急性肾功能衰竭

　　多发性骨髓瘤病人即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高黏滞血症及高尿酸血症，病人如有脱水，则极易诱发急性肾功能衰竭。造影剂应慎用，尤其是大剂量造影剂，可使肾血流量及肾小球滤过率暂时降低，血液黏滞度增高，并促进T-H黏蛋白在肾小管内沉淀。造影剂还可增加肾小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影剂导致急性肾功能衰竭的发生率为7%。

　　肾组织淋巴样浆细胞浸润

　　骨髓瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，即使是晚期病例也不超过30%，此时肾脏体积明显增大。