基石药业合作伙伴Blueprint Medicines近日公布了靶向抗癌药pralsetinib（BLU-667）治疗RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）I/II期ARROW临床试验的独立中央审查顶线结果。结果显示，在先前接受含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，pralsetinib治疗的客观缓解率（ORR）为61%，且缓解持久，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。

　　此外，Blueprint Medicines还宣布，已启动向美国食品和药物管理局（FDA）滚动提交pralsetinib治疗RET融合阳性NSCLC患者的新药申请（NDA），该NDA提交预计将在2020年第一季度完成。此外，该公司还计划在2020年第二季度向FDA提交pralsetinib的另一份NDA，用于治疗先前已接受过一种多激酶抑制剂治疗的RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者。之前公布的数据显示，在先前接受过卡博替尼或凡德他尼治疗的MTC患者中，pralsetinib治疗的ORR达到了63%、疾病控制率（DCR）达到了94%。

　　pralsetinib由Blueprint Medicines设计，这是一种口服、强效、高选择性的RET融合和突变（包括预测的耐药突变）抑制剂。2018年6月，基石药业从Blueprint Medicines获得了包括pralsetinib在内的三种药物在中国大陆、香港、澳门和台湾的独家开发和商业化授权，Blueprint Medicines保留这三款药物在世界其他地区的权利。

　　Blueprint Medicines首席医疗官Andy Boral医学博士表示：“随着pralsetinib临床数据的成熟，伴随着对脑转移的深层次和持久缓解以及强有力的证据，我们对pralsetinib为广泛的RET融合阳性NSCLC患者提供持久益处的信心不断增强，包括那些新诊断为不可切除性或转移性疾病的患者。现在，有了强大的、经过独立中央审查的顶线数据，我们深感紧迫，并已迈出了第一步，开始向FDA滚动提交NDA，以便使pralsetinib尽快上市，造福患者。”

　　pralsetinib治疗RET融合阳性NSCLC的I/II期ARROW研究结果：

　　该研究中，患者接受pralsetinib每日一次400mg剂量治疗：（1）在80例先前接受过含铂化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，截止2019年11月18日，独立中央审查确定的ORR为61%（95%CI:50-72%）；总的来说，95%的患者肿瘤缩小，其中14%的患者肿瘤完全消退，中位DOR尚未达到（95%CI:11.3个月，不可估计）。（2）在26例初治（先前未接受治疗）RET融合阳性NSCLC患者中，独立中央审查确定的ORR为73%（95%CI:52-88%），12%的患者实现完全缓解（CR），所有患者肿瘤缩小。（3）该研究中的安全性与先前报道的一致，pralsetinib的耐受性良好，大多数不良事件为1或2级，所有入组ARROW试验的患者中，仅有4%的患者因治疗相关不良事件停止pralsetinib治疗。

　　该研究的完整注册数据集将在今年晚些时候的科学会议上公布。此外，Blueprint Medicines还计划在2020年1月启动III期AcceleRET Lung临床试验。该研究将评估pralsetinib一线治疗RET融合阳性NSCLC患者延长无进展生存期（PFS）的潜力，并与含铂化疗（联用或不联用Keytruda）进行对比。

　　pralsetinib分子结构式（图片来源：medchemexpress.com）

　　RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，包括NSCLC和MTC。RET融合涉及约1-2%的NSCLC患者、约10-20%的甲状腺乳头状癌（PTC）患者，而RET突变牵涉到约90%的晚期MTC患者。此外，在结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和其他癌症中，也观察到低频率的RET改变，在耐药、EGFR突变的NSCLC患者中也观察到RET融合。

　　目前，还没有批准的治疗方法可以选择性地靶向RET驱动的癌症，尽管有一些批准的多激酶抑制剂（MKIs）的RET活性正在临床试验中进行评估。迄今为止，归因于RET抑制的临床活性对于这些经批准的MKI是不确定的，这可能是由于RET抑制不足和脱靶毒性。因此，对选择性靶向RET改变和预期耐药突变以提供持久临床益处的精准疗法存在着迫切的需求。

　　pralsetinib是一种口服（每日一次）、高效和高选择性的靶向致癌性RET变异的在研药物。Blueprint Medicines正在进行pralsetinib的临床开发，用于治疗RET变异的非小细胞肺癌、甲状腺髓样癌和其他实体瘤患者。美国FDA已经授予pralsetinib突破性疗法认定，用于治疗经含铂化疗进展的RET融合非小细胞肺癌、和需要系统治疗且没有可替代治疗方案的RET突变甲状腺髓样癌患者的治疗。

　　pralsetinib是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计的。在临床前研究中，pralsetinib针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。此外，pralsetinib对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高，其中，对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变，pralsetinib有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解，且具有良好的安全性。