冠状动脉钙化机制、分型、检测及临床意义
作者：**总医院老年心血管病研究所，汤喆，白静，王禹。多种族的流行病学资料表明，冠状动脉钙化（coronary artery calcification，CAC）的危险因素包括高龄、女性、高血压、高脂血以及糖尿病及慢性肾功能不全，基本与传统的心血管危险因素相似。且在调整上述CAC的相关危险因素后，中国人出现CAC的比率为77%，高于黑种人，低于白种人。回顾性研究表明在CAC已经发生的基础上，高龄、高血压、高血糖、高脂血以及低肾小球滤过率均可以影响CAC的进展，加重钙化的程度。Yoon等发现在无症状人群中，CAC的进展与最初的钙化积分相关性强于年龄、性别等因素，并提出了钙化激活钙化的假说。
一、CAC的机制
19世纪，病理学家发现了位于血管粥样斑块中的类似于骨的组织，特点是薄片状结构，有骨样细胞和造血要素。20世纪，血管钙化被理解为是在粥样斑块进展中出现的一个被动的无调节的退行性病变。近20年，人们开始认识到血管钙化是一个类似于成骨的，细胞向成骨表型分化的主动调节过程。可以引起钙化的血管壁细胞称为致钙化细胞，一种观点认为其来源于血管平滑肌细胞，另一观点认为其来源于定植初期的周细胞或者循环中的干细胞。这些细胞有和成骨细胞相似的起源，具备分化成成骨细胞的潜能。
组织代谢包括合成代谢与分解代谢，CAC也是如此。氧化应激、炎症、高血糖、高血磷、细胞凋亡甚至血流的机械应激力损伤等因素均可通过不同的细胞传导途径诱导致钙化细胞向成骨细胞表型分化。成骨表型的细胞表现出的特征包括成骨相关蛋白及成骨相关转录因子表达的增加，如骨形成蛋白、Msx2基因、转录因子Cbfal1和Osterix及碱性磷酸酶等。在细胞或基质中抑制血管钙化的因素包括无机焦磷酸盐、骨桥蛋白、胎球蛋白-A、γ-羧酸谷氨酸基质蛋白、骨保护素等。这些因素抗衡后调节钙磷无机复合物在血管壁基质中的沉积或溶解，从而钙化形成或钙化溶解。
二、CAC的分型
在原位骨形成中，主要有2种形式的矿化。一种是膜内成骨，由间充质细胞分化为骨原细胞，继之分化为成骨细胞，分泌骨基质，钙化为骨组织。另一种为软骨内成骨，由间充质分化为软骨细胞，形成软骨雏形，然后软骨组织被骨组织取代。血管钙化是最常见的异位骨化，也就是在软组织出现成骨细胞，并形成骨组织。根据其在组织学中的不同部位分为冠状动脉内膜粥样斑块处钙化与冠状动脉中膜钙化。
粥样斑块表面的钙化，一般有细胞坏死和胆固醇的沉积。其钙化过程类似于软骨内成骨，既有成软骨细胞表型的细胞参与，也有骨细胞表型的细胞参与。这类钙化多与粥样斑块合并存在，并位于血管内皮表面，考虑多与粥样斑块发展中炎性因子**、组织损伤**及病变处血液动力学的机械应激力损伤相关。由于其位于内膜表面，对经皮冠状动脉介入术（PCI）的影响大。冠状动脉中膜的钙化是基质泡调节的类似于膜内成骨的过程，没有软骨细胞表型细胞的参与。这种类型常在糖尿病、慢性肾病人群中出现，多伴有外周动脉的钙化。由于其位于血管壁中膜，且多不单独出现于冠状动脉粥样斑块处，对PCI的影响小。
三、CAC的检测
有许多手段可以评估CAC，包括心脏CT、冠状动脉造影、血管内超声（IVUS）和光学相干断层成像（OCT）等方法，各有其特点，应根据临床具体需要而选择。
1．冠状动脉CT：是发现CAC敏感性及特异性均较高的无创性检查，钙化在CT上表现为高密度影。中膜的钙化通常表现为沿冠状动脉走形的规则的平滑的线性高密度影，而内膜的钙化通常是不规则、不光滑的点状影，伴有密度不均一的影像。冠状动脉CT可以整体评价CAC情况，使用钙化积分系统定量评价钙化程度。目前临床使用的CAC积分主要有Agaston积分、体积积分和质量积分3种。但是冠状动脉CT不能对血管内膜的钙化形态做细致的评估，而内膜的病变又恰恰是影响血液动力及PCI策略的关键。
2．冠状动脉造影：对CAC的敏感性较低（48%），特异性较高（89%），对于严重钙化病变的特异性诊断可达（98%）。使用半定量积分系统，根据ACC/AHA标准，钙化可分为：（1）无钙化，在任何角度无可视钙化。（2）轻度钙化，只有在心脏跳动时看到较淡较模糊的阴影，心脏不动时看不到阴影的存在。（3）中度钙化，在心脏跳动时看到较清楚、较容易看到的阴影，心脏不动时，完全看不到阴影的存在。（4）重度钙化，在心脏跳动和不动时均可看到阴影。多用于在术中对钙化大体的评估，并不作为其主要检测手段。
3．IVUS：利用机械探头采用自动回撤设置，可从冠状动脉内部检查管壁的情况。CAC在其显示为比冠状动脉外弹力膜强的回声，后方伴声影。是目前检测CAC的金标准，其敏感性为90%，特异性为100%，对于微小、点状钙化病变，IVUS仍具有较高的特异性，但敏感性下降为64%。IVUS可测量钙化灶的弧度、长度、位置，这就可以更好地分析钙化病变特点。其内膜钙化病变可大致对应于IVUS中浅表钙化，中膜钙化病变可大致对应于IVUS中深层钙化。这就为PCI中策略选择提供了更多详尽的信息，研究表明在IVUS指导下的支架膨胀率明显优于传统造影组。但是IVUS也有一定的局限，它不能完全测量所有的冠状动脉血管，其测量多局限于靶血管，且对于血管远端或严重病变面积小于1.7 mm2的管腔不能进入，这就不能总体评价CAC程度。临床中多用IVUS指导病变血管的治疗，或多用于对造影中显示为临界病变的血管进行进一步评估。
4．OCT：利用固定频率的红外线为光源，根据光的干涉原理进形成像。有成像速度快和分辨率高等优势，OCT是目前分辨率最高的血管内成像技术，其分辨率约为10 μm，是IVUS的10倍。评价CAC方面与IVUS相比，其优势在于可清晰显示钙化病变的边界，并能穿透钙化层对钙化后的组织清晰显像。能从横截面和长轴面图像上测量钙化病变面积，更好地评价钙化体积。其评价钙化病变的敏感性为96%，特异性为97%。由于光线可穿透钙化斑块，OCT可很好地识别钙化灶甚至微小钙化。但OCT也有其局限性，比如穿透力差（1～2 mm）。现临床尚未普及应用。
四、CAC与冠心病
CAC是冠状动脉粥样硬化斑块的一种类型，被认为是冠状动脉粥样硬化存在的标志。CAC的程度，与冠状动脉粥样硬化病变的范围、累计支数及狭窄程度存在相关性。研究表明钙化积分可以成为***于传统危险因素的危险分层因素，特别是对于无症状的中危人群，钙化积分可以有效评价心血管事件发生率。并且Sarwar等证明在无钙化的人群中，其患冠心病以及心血管事件的概率很低。ACC也推荐无症状的中危人群行冠状动脉CT检查，并计算钙化积分。大量研究表明在急性心肌梗死人群中，倾向于出现小而多的钙化灶，而在稳定性心绞痛的患者中多出现大片***的钙化。粥样斑块表面的钙化对斑块易损性的影响是双向的，Richardson等认为斑块最易破裂的部位是低密度组织和高密度组织的交界处。因此，当斑块刚刚开始出现钙化灶时，这些点状的钙化灶会逐渐增多，其于软组织连接的区域也逐渐增加，当达到一定点后，点状的钙化灶开始融合，这样其与软组织的连接区就开始减少，斑块趋于稳定。因此钙化对粥样斑块稳定性影响最有意义的参数应该是斑块表面的钙化面积而不是钙化积分表示的总钙化量。
五、CAC与PCI
CAC病变约占冠状动脉病变的20%左右，严重的钙化病变，尤其是浅层的钙化，对PCI是极大的挑战，其成功率低，急性并发症多。支架膨胀率及即刻管腔获得率低于非钙化病变，这些均是支架内血栓与再狭窄的高危因素。IVUS评价的钙化弧度及钙化长度均是影响PCI手术成功及长期预后的因素。如果钙化合并冠状动脉慢性完全闭塞的病变，PCI成功率更是显著下降。随着技术的进步，近年发展起的经皮介入冠状动脉切割球囊及旋磨技术是针对中重度钙化病变较好的处理方法，可以降低心血管事件、再血管化及支架内血栓的发生率。
多年前人们就认识到CAC，随着技术的进步，对钙化的认识也逐渐加深，但仍有许多未知。如何区分内膜及中膜的钙化将是以后研究的重点，并且在PCI中如何利用现有手段及技术处理好钙化病变依然是对介入医生的挑战。
