氨基丁酸在物质滥用中的作用机制（二）

4、 GABA能神经元与谷氨酸的相互作用谷氨酸是哺乳动物体内主要的兴奋性神经递质，一方面参与正常的神经生理活动，在神经可塑性中起到重要的作用，另一方面过度激活谷氨酸受体产生的兴奋性神经毒性，会导致神经系统发生病理性变化。VTA 中的 DA 能神经元接受 GABA 神经元和兴奋性神经递质谷氨酸的双重调节。后者作用是使DA 的释放由点状释放变成簇状释放[8]。药理学实验发现在 VTA中激活谷氨酸受体可以引起 NAc 中DA递质释放的增加，动物出现自发性探求行为。阻止突触前谷氨酸的释放可以抑制药物诱导的条件性位置偏爱。为了进一步明确谷氨酸在成瘾行为中的作用给予 NMDA 受体拮抗剂不仅抑制药物诱导的条件性位置偏爱，而且减弱了已习得的自身给药行为。临床药理试验发现在 VTA 中注射 NMDA受体拮抗剂—美沙芬能够缓解海洛因依赖者的戒断症状及对药物的渴求[9]。但是 NMDA 在 NAc 和 VTA 中起到完全相反的作用[9]。NAc 中 NMDA 受体拮抗剂不能改变大鼠习得的条件性位置偏爱。谷氨酸在不同部位作用机制的差别机理至今未完全阐明。根据解剖学推测[4， 16]：可能是由于 NAc 中 NMDA 受体多数位于GABA 神经元的突触上，而 VTA 中的 NMDA 受体是位于 DA能神经元突触。大脑前额叶的谷氨酸能神经纤维投射到 NAc 形成兴奋性的突触联系，因此激活谷氨酸受体后兴奋 GABA 神经元，使得其功能上调释放增加，继而抑制 DA 分泌。而VTA 中谷氨酸能神经元通过激活 NMDA受体直接促进DA的释放，诱发成瘾行为。外源性阿片类物质与谷氨酸竞争性作用于 NAc 中的 GABA 能神经元。如果 GABA 神经元最大程度地被外源性阿片类物质所抑制，则兴奋性神经递质—谷氨酸在NAc 中丧失对成瘾行为的拮抗作用。

5 、GABA能神经元与 5- HT 的相互作用一些研究表明 5-HT 递质也参与了阿片成瘾行为的调节。快速给予药物可以增加间脑内 5-HT 的浓度，增加背脊核 （ dorsal raphe nucleus）和 NAc中 5-HT 的释放[10]。直接将药物注入背脊核同样也能增加 NAc 中 5-HT 的释放，因此有人推测 5-HT对阿片成瘾行为的调节也存在着以 GABA 神经元为介导的脱抑制的作用。动物试验显示：不同的受体亚型在成瘾行为中起到不同的作用[4]。5-HT1 受体阻断剂能够完全改变酚氟拉明的抑制作用恢复自身给药行为。相反的 5-HT3 受体阻断剂却抑制 DA的释放和条件性的位置偏爱。最终对阿片成瘾行为的影响取决于 5-HT1 和 5-HT3 受体对 GABA 神经元共同调节的结果。

6、 GABA对成瘾行为的治疗前景在动物试验和人体试验中有大量的证据表明GABA-B激动剂可以减少对药物的渴求[17]。对于海洛因依赖者进行的前期研究发现：给予巴氯芬可以显著减少对成瘾物质的渴求，在临床对于酒依赖的患者也起到一定的作用。有些研究表明[18]：对于小剂量注射可卡因的啮齿类动物，巴氯芬可以减少对成瘾物质的渴求，但是在大剂量使用可卡因 （ 1.51mg/kg)的情况下，对成瘾物质的渴求无明显的抑制。连续给予可卡因的小鼠迅速戒断后，NAc 中GABA 的基础分泌水平明显增高。这种基础分泌水平的增高或许是由于 GABA-B 自身受体的脱敏机制所调节的[19]。不同剂量的 GABA 激动剂对于成瘾行为的抑制作用也是不同的，连续5 天给予低剂量的巴氯芬（ 0.5 mg/kg）治疗成瘾行为，在停药后两天大鼠恢复自身给药行为，而大剂量的巴氯芬 （ 1.0 mg/kg）连续 5 天停药后，未再恢复自身给药行为[20]。这或许是与不同剂量的 GABA-B 激动剂激活不同的传导通路有关。此外由 GABA-B拮抗剂引起的其它一些副反应也是影响药物研发的具体问题。

7、小结

目前认为成瘾行为的形成和调节过程存在着复杂的神经生化环路。DA 及其它神经递质通过不同的作用机制最终通过对 GABA 能神经元的调节来影响成瘾行为[4]。通过神经生化环路我们将成瘾行为的调节机制归纳如下。

①激活位于 GABA 能神经元不同部位的受体和 受体可以导致 DA 神经递质的升高和下调从而分别产生奖赏和厌恶效应。

②激活 阿片受体可以抑制 GABA 神经元的分泌，GABA释放减少后 DA能神经元脱抑制释放增加激活奖赏通路[11-13]。

③DA 和阿片类物质在 NAc 中能够协同抑制 GABA 中间神经元促进成瘾行为的发生。

④VTA 中谷氨酸能神经元通过激活 DA 神经元促进成瘾行为的发生，而 NAc 中谷氨酸能神经元通过激活 GABA能神经元抑制成瘾行为的发生。

⑤NAc 中 5-HT 神经递质通过不同的受体亚型作用于GABA能神经元对成瘾行为进行调节[14-15]。

总之，物质成瘾的机制还很复杂，不仅仅是这些神经递质系统所可以完全解释的，还可能与其它一些神经机制相关[19]。现有研究只是取得一些初步进展，而且多数的学说尚处于假说阶段。也只有搞清物质成瘾机理才能对成瘾行为的治疗和药物研发提供理论依据从而真正解决吸毒导致的社会问题。