基因编辑技术最具代表性的就是在人类疾病动物模型制备方面的应用。随着经济发展，代谢性疾病的发病率逐年增高，其中心血管疾病导致的死亡占我国居民全部死因的40%以上，死亡率居于首位^[1]。通过构建包括心血管疾病、糖尿病等代谢领域基因编辑小鼠模型，并进行多种深入研究，可以找到相关疾病的潜在治疗靶点，研究靶点作用机制，推进药物研发领域的发展。

G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）家族，作为最大的药物靶标蛋白家族，家族成员800多个且分布广泛，与多种疾病的发生和进展过程有所关联。GPCR药物研发具有非常重要的价值，靶向GPCR靶点药物总计475种获批，涵盖108个GPCR靶点，开发创新的药物变得的愈发重要^[2]。GPCR家族的基因编辑动物模型研究也为开发创新靶点药物提供了契机。本篇内容小编为大家分享GCPR靶点基因敲除小鼠在部分代谢疾病研究中的应用。
 

图1. G蛋白偶联受体信号通路^[3]

GPCR靶点基因编辑小鼠模型与代谢疾病相关研究

心血管疾病

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种复杂的慢性炎症疾病，是大多数心血管疾病 (Cardiovascular diseases, CVD) 的根本原因，它的炎症过程由免疫细胞网络及其随后的反应所促进。细胞网络由多种炎症介质协调，它们相互作用、结合并诱导信号传导。GPCRs 成为识别这些介质的重要参与者，由于其介导的功能效应种类繁多而成为有前景的药理学靶点，它们与许多在动脉粥样硬化发展中起关键作用的过程有关。Chemerin受体23（ChemR23，也称为CMKLR1）是一种表达在免疫细胞亚型（如树突状细胞、巨噬细胞等）表面的A类GPCR蛋白。ChemR23可维持M1巨噬细胞表型，刺激pDC迁移和浸润动脉粥样硬化斑块（图2）。

图2. 各种 GPCR 参与动脉粥样硬化发展的示意图^[4]

近期有研究采用Apoe^-/-ChemR23^-/-小鼠模型进一步证明Erv1/Chemr23 的靶向缺失与巨噬细胞中促动脉粥样硬化信号、氧化低密度脂蛋白摄取增加、吞噬作用减少以及动脉粥样硬化斑块大小和坏死核心形成增加相关。表明ChemR23具有一定的抗动脉粥样硬化作用（图3）^[5]。
 

图3. Apoe^-/-xErv1/ChemR23^-/-小鼠增强动脉粥样硬化，促进斑块成分和基因表达的改变