左心相关重度肺高血压的处理研究（二）

  （四）鸟苷酸环化酶激动剂

  鸟苷酸环化酶激动剂和5型磷酸二酯酶抑制剂一样作用于一氧化氮（NO）通路，鸟苷酸环化酶激动剂直接刺激鸟苷酸环化酶，增加NO。利奥西胍 （Riociguat）作为鸟苷酸环化酶激动剂，除了使血管扩张，还有抗纤维化、抗增殖以及抗炎作用。利奥西胍已被批准用于1型（肺动脉高压）和4型（慢 性血栓栓塞性肺高压）肺高血压。人们也在探索利奥西胍是否能够用于PH－LHD。LEPHT试验研究了利奥西胍在PH－HFrEF中的作用[19]。共入 选201例PH－HFrEF病人，LFEF≤40％，右心导管参数符合2型肺高血压。随机分为利奥西胍（3种不同的剂量：0.5、1及2mg每日3次）组 及安慰剂组。主要终点是mPAP，次级终点是PVR及CI。主要终点mPAP没有差别，但是次级终点PVR（P=0.03）以及CI（P=0.0001） 明显改善，尤其是利奥西胍2mg一日三次的治疗组改善更明显。生物标志物、心功能分级、联合终点（死亡或因失代偿心衰入院）两组没有差别。利奥西胍组 Minnesota量表评估生活质量显著改善。

  利奥西胍对于PH－HFpEF疗效的证据还在积累中，正在进行的研究有DYNAMIC研究（NCT02744339）[20]和PASSION研究（EudraCTn.2017－003688－37）[1]。

  SOCRATES研究评估了维利西呱（vericiguat）（另外一种鸟苷酸环化酶激动剂）在HFrEF以及HFpEF的应用。在 SOCRATES－Reduced研究[21]，入选HFrEF患者，观察12周，结果显示与安慰剂相比，维利西呱没有改变NT－proBNP水平。同样 地在SOCRATES－Preserved研究[22]，研究对象是HFpEF，左房容量（共同的主要终点）在治疗组与安慰剂组间无差异。

六、其它对于PH－LHD有前景的治疗

  （一）rho激酶抑制剂

  已知rho激酶（ROCK）与肌动蛋白轻链以及肌动蛋白磷酸酶亚单位的相互作用引发钙超敏反应，从而出现持久的血管收缩作用。ROCK激活还可促进血 管平滑肌细胞（VSMC）增殖、炎细胞迁移、血小板激活、活性氧（ROS）生成以及内皮功能不全。在PH－LHD的大鼠模型，应用rho激酶抑制剂法舒地 尔抑制ROCK，可以使肺动脉内皮型一氧化氮合成酶（eNOS）表达增加，促进肺动脉NO合成，可减少肺动脉中膜厚度达50％，降低mPAP达56％以及 减少右室肥厚达30％[23]。国内沈节艳教授团队报告了法舒地尔对于PH－HFpEF的临床研究，共入选了58例经右心导管确认的PH－HFpEF患 者，分为主动性肺高压（RPH）和被动性肺高压（PPH）两组，应用法舒地尔30mg每日2次，治疗2周，研究终点为氧饱和度（SpO2），NT－pro BNP，心功能分级以及超声心动图测定的血流动力学参数。结果：RPH组病程长（p＜0.05），CO低（p＜0.01），跨肺压差（TPG）、PVR、 PASP及mPAP更高（皆p＜0.01）。法舒地尔治疗2周后，超声心动图提示RPH组PASP明显减低（p＜0.01），二尖瓣血流频谱E峰速度 （E）/组织多普勒二尖瓣环速度（E′）（E/E′）减低（p＜0.05），二尖瓣血流频谱E峰速度（E）/二尖瓣血流频谱A峰速度（A）（E/A）升高 （p＜0.05），即RPH组肺血流动力学以及心脏舒张功能改善，但是以上指标在PPH组没有变化。NT－pro BNP和6 MWD两组都有改善（皆p＜0.05）。该研究显示Rho激酶抑制剂法舒地尔对于PH－HFpEF临床有益，尤其对CpcPH有血流动力学改善作用 [24]。

  （二）沙库巴曲缬沙坦（ARNI）

  目前ARNI已被国内外指南推荐为HFrEF患者的一线用药，然而，尚不明确ARNI对PH－HFrEF的疗效。2019年AHA大会上发布了 EVALUATE－HF亚组结果，这是一项前瞻性，多中心，随机，双盲，阳性对照的研究，入选年龄≥50岁、NYHAⅠ－Ⅲ级和LVEF≤40％的慢性心 衰患者464名。分为ARNI及依那普利两组，治疗12周，研究指标：超声心动图监测PASP、NT－pro BNP水平及由KCCQ－12评估的健康相关生活质量的变化。研究结果显示ARNI组对比依那普利组PASP降低、NT－pro BNP减低以及总体健康相关生活质量改善。

  鉴于该研究样本量较少，随访时间短，且没有右心导管的资料，故ARNI对PH－HFrEF的疗效仍需要大规模临床研究进一步证实。

  （三）经皮肺动脉去神经术（PADN）

  最早在2013年开展PADN的动物实验，目前临床研究已经证实PADN是肺高血压（包括PH－LHD）的有效及安全的治疗。在肺动脉主干及其分支进 行PADN可以明显改善：1）mPAP、PASP、dPAP及其他血流动力学参数2）心功能评估指标：6MWD 3）肺动脉重构4）临床结局包括再入院率、病情恶化以及死亡[25]。近期我国陈绍良教授团队开展了PADN对于PH－LHD（包含CpcPH）的临床研 究（PADN－5）[25]：PAND－5试验共纳入4个中心的98例心衰患者，患者mPAP?25mmHg，PAWP＞15mmHg， PVR＞3.0Wood单位；39％的患者LVEF≥50％；肺动脉高压持续时间为0.3－9.8年。分为PADN治疗组和接受西地那非治疗的假手术组， PADN治疗组有48例，48例手术组患者同时接受西地那非（20mg一天三次）治疗1周，之后西地那非调整为40mg一天三次治疗半年。研究主要终点是 以6MWD为评估指标的运动能力,试验同时记录了血流动力学参数以及临床结局参数。随访6个月时，PADN治疗组比西地那非组6MWD增加更多，PADN 组平均增加85.1米（增加了50.2％），西地那非组平均增加20.1米（增加了6.8％）（P＜0.001）。而且PADN组mPAP、PASP、 dPAP、CO以及PVR都有改善，PADN组临床恶化及再入院发生率更低，提示PADN可以明显改善PH－LHD患者的病情及预后。虽然有证据表明 PADN可能是包括PH－LHD在内的肺高血压的治疗手段，但是，还需要更多的临床试验进一步评估其长期临床结局以及安全性。鉴于在PH－LHD不推荐用 肺高压靶向药物，PADN可能是未来治疗肺高血压（伴或不伴心衰）的有价值的选择[26]。

  （四）针对功能性二尖瓣反流的治疗

  HFrEF患者因左室扩张而出现功能性二尖瓣反流，可引起中等成度肺高血压，明显影响患者的预后，近年来认为可能是HFrEF重要的治疗靶点。最近发 表了2项相关临床研究，分别为经皮二尖瓣钳夹术（MitraClip）治疗存在功能性二尖瓣反流的心衰的心血管结局评估（COAPT研究），和严重功能性 或继发性二尖瓣反流应用二尖瓣钳夹装置进行修补治疗研究（MITRA－FR研究）。COAPT研究的结论：在优化药物治疗基础上行MitraClip使慢 性心衰再住院减少，全因死亡降低[27]。但是MITRA－FR研究未发现MitraClip的有益作用[28]。有学者推测：两研究的结论不一致的可能 原因是COAPT研究入组的病人比MITRA－FR研究的NYHA心功能分级更高。尽管现有的临床研究存在争议，MitraClip仍可能是慢性心衰尤其 是PH－HFrEF有前景的治疗手段[29]。

  作为左心疾病终末阶段的PH－LHD，病死率高，其治疗效果还不理想。由于PH－LHD尤其是CpcPH发生肺血管重构，人们一直期待应用肺高压靶向 药物能够治疗PH－LHD。近年来开展的相关临床研究尽管有些在血流动力学方面短期看到了一些有益结果，但是中常期结果令人失望，各临床研究结论还存在矛 盾，有些研究的结论甚至是病死率增加而被迫提前终止试验；大多数研究的样本量少，研究人群不一致，入选的患者没有进行明确临床分型，心衰类型及肺高血压严 重性差别很大，甚至有些研究没有描述是否合并肺高血压；即便进行了肺高血压评估，大多是应用无创的超声心动图进行血流动力学评估，因为没有右心导管资料， 无法对肺高血压进行精确地血流动力学分类评估，无法识别出可能对肺高压靶向药物获益的CpcPH；大多数研究没有描述在随机化入选患者之前，原有左心疾病 的治疗是否已经达到最优化；瓣膜病相关肺高压研究较少。因此，基于目前相关临床研究的现状，要想获得肺高压靶向药物在PH－LHD安全性及有效性的强力证 据，还需要进行长期、多中心、随机化、对照研究，研究人群应是基于右心导管血流动力学分类的病人，而且需要是原有左心疾病已经优化治疗后，这样可以确定能 从肺高压靶向药物治疗中获益的特定人群。总之，由于缺乏足够的证据，目前没有推荐在1型肺动脉高压批准应用的肺高压靶向药物在PH－LHD中应用。在一些 选择性病例，如果对左心疾病已经优化治疗后，尤其是针对容量的优化治疗后，肺高血压依旧存在，而且右心导管显示存在毛细血管前肺高压，这时可谨慎应用肺高 压靶向药物，最好选用有临床试验研究证据支持的药物，并且应该个体化，要在专业的肺血管中心进行。除了肺高压靶向药物在不同PH－LHD亚型中的作用需要 深入探索，其它有前景的治疗比如rho激酶抑制剂、ARNI、PADN及针对功能性二尖瓣反流的治疗都值得进一步研究。