浅谈卵巢睾丸性性发育异常中性腺优势与内生殖器...-3

讨论

根据此次对本院22例病例的回顾性分析以及国内文献中242例相关病例的汇总分析,OT-DSD最常见的染色体核型是46,XX,性腺多少的占比排序为:卵睾>卵巢>睾丸(约4:3:3);性腺组合按多少排序为:分侧型(卵巢-睾丸)､单侧型(卵睾-卵巢和卵睾-睾丸)､双侧型(卵睾-卵睾)｡本院的全部病例均有子宫,国内文献中的绝大多数病例也有子宫,少数“没有子宫”可能与年龄过小､子宫尚未发育有关｡睾丸侧无子宫发育,卵巢和卵睾侧均有子宫发育,但常伴发育不良,且约半数(11/22例)合并无阴道或尿生殖窦异常｡在社会性别女性的19例患者中,5例因生殖道梗阻行子宫切除,9例阴道发育不良,3例发生POF,虽有妊娠分娩的病例,但总体生殖预后并不乐观｡因我单位为妇科内分泌专科,故所涉及病例是截至目前国内针对成年女性OT-DSD患者的最大宗报道,除失访的5例患者外,其他患者均已成年,关于生殖潜能的随诊信息均比较完整,结论新颖,临床意义较大｡有关OT-DSD患者染色体核型以及性腺类型,本研究的结论与1981年vanNiekerk等[5]发表的409例真两性畸形的经典文献相符｡不管在亚洲还是南非种族的患者中,46,XX都是最常见的核型,我国和日本患者中的占比分别为60.8%和61.6%[6],而南非的患者中该核型占比更高,达89.1%[7]｡就性腺性质而言,大宗病例汇总分析均显示卵睾是最常见的性腺,占比40.8%~56.0%[5-7],我院的22例患者中,卵巢､睾丸和卵睾分别是18(40.9%)､14(31.8%)､12(27.3%)(侧)例,卵睾并非最多见的性腺类型,可能跟本组病例数较少有关｡而在性腺组合上,前述vanNiekerk等[5]的经典文献中,单侧型(40.1%)>分侧型(29.6%)>双侧型(20.8%);日本的165例病例回顾中单侧型(50.3%)>分侧型(24.2%)>双侧型(20.6%)[6];而我国病例的此次回顾显示分侧型最常见(45.1%),其次为单侧性(30.4%)和双侧型(24.5%)｡针对性腺类型的差异,不能除外国内病例病理诊断的准确性偏差｡应强调病理诊断的严格标准,尤其是卵巢组织,必须以镜下可见始基卵泡为诊断标准,不能仅以卵巢样组织(卵巢样间质)就诊断卵巢｡我院22例患者的性腺组合中也是以分侧型最多(54.5%,12/22),单侧型次之(36.4%,8/22),可能也跟病例数有限有关｡但无论性腺组合的具体类型如何,最终其功能都将体现在内外生殖器的分化和发育上｡我院2013年曾回顾性分析14例OT-DSD病例,其中对于子宫的描述未具体涉及其盆腔的位置(即中线区域或侧盆腔),也没有将性腺情况与子宫的发育对应描述[8]｡即使国内242例病例报告的汇总分析中,针对子宫发育的信息也非常有限,在118例对子宫有描述的原始文献中,17例(14.4%)描述“无子宫”或“可疑子宫”的后续情况无法考证｡所报道患者的年龄也差别很大,幼童占较大比例,因此有限的汇总信息仅能对“OT-DSD患者绝大多数都有子宫”提供粗略的支持,但关于子宫的功能状态和生育潜能都无从借鉴｡本文复习前期病例加上新收治的总计22例T-DSD患者的临床资料,着重对其性腺及内生殖器的发育进行比较,证实OT-DSD是体现性腺决定内生殖器单侧发育的典型模型,睾丸侧一致性无输卵管和子宫发育,而卵巢侧有苗勒管发育,卵睾侧也都有输卵管和子宫发育｡分侧型性腺的子宫均位于盆腔偏侧(卵巢侧),大多位于侧盆壁,而双侧型性腺以及单侧型中的卵睾-卵巢型的子宫可位于盆腔中线,部分幼年时手术中显示“未见”或“杏仁大小的”子宫,成年后也可有月经来潮｡提示在青春期前不宜轻易切除未发育患者的子宫｡至于卵巢和卵睾侧的子宫发育是否有差异,限于本研究的病例数有限,且部分病例失访,似乎看不到明显差异,如:两例完成生育的患者均为卵巢-卵睾型,卵巢侧的子宫符合育龄期外观的和发育不良的例数大致相当,双侧卵睾型患者也可持续月经正常｡由OT-DSD中不同性腺占比､性腺组合的比例特点,以及子宫的存在比例来看,女性特征的内生殖器占优｡更重要的是,vanNiekerk等[5]关于OT-DSD性腺的组织学研究表明,77%的卵巢是正常的,23%表现为始基卵泡减少,50%显示有排卵｡我院病理科曾经对9例OT-DSD患者进行性腺病理分析的结果也类似,卵巢与卵睾体的卵巢组织均可见各级卵泡,2例可见黄体,而睾丸与卵睾体的睾丸组织则有不同程度的发育不良[9]｡这些组织病理学证据也支持性腺功能中卵巢占优的推论｡我院曾报道的2例完成生育的卵巢-卵睾型性腺的成年女性患者,睾丸组织的功能仅体现在外阴轻微男性化和血睾酮升高上,术前即月经正常[10]｡另据文献报道,双侧为卵睾的个体也可以有生育潜能,尽管技术上可能很困难,但应该争取尽早予以手术分离[11]｡尽管如此,我院19例社会性别为女性的患者随诊结果显示,合并生殖道梗阻而无法正常性生活或切除子宫的患者并不少见,而因POF丧失生育潜能者也不止1例,提示此类患者的生殖预后并不乐观｡鉴于OT-DSD中大多数睾丸的组织学检查是异常的,仅2/24的患者有接近正常的组织学特点[5],对选择性别有很重要的提示意义｡根据此次我院22例病例的回顾性分析,睾丸功能的影响似乎更多体现在外阴模糊不清或阴蒂增大上｡本院22例病例中,外阴的Prader分级由Ⅰ~Ⅳ级不等,阴茎最长者可达5cm,但关键点在于其尿道开口都是在阴茎下方的会阴区(即会阴型尿道下裂),而非阴茎头部或阴茎沿线旁侧,这一特征将严重影响选择男性生活的患者的远期生活质量｡针对外生殖器模糊不清的DSD病例而言,尿道开口的定位对于性别认定至关重要[4,12]｡如我院1例成年男性患者,6岁时接受“尿道下裂”矫形术,但青春期后出现乳房发育和周期性血尿,我院手术证实患者单角子宫和同侧卵巢均发育良好,阴道遮蔽于阴囊后,尿道开口也位于会阴区,而对侧睾丸明显萎小｡但因该患者已23岁,要求继续按男性生活,于是行卵巢､子宫切除术和乳房切除术｡该例患者的代表性在于性别认定错误的结局,切除优势的性腺和生殖器官,而保留残缺的性腺和生殖器官是非常遗憾的｡根据国际共识的相关意见,OT-DSD的性别选择应结合性腺分化和外生殖器发育的具体情况,考虑生育潜能,以及外生殖器整形后与所选性别能否一致的可行性[1-2,4,13-15],这是一个复杂､审慎,需要多学科专家参与的重要决策过程｡早期诊断固然更理想,但性腺和生殖器的功能通常要到青春期后才能充分评估,所以本领域内对手术时机的选择存在争议[12],一方面主张延迟认定和手术,有利于患者有能力自主参与到“性别选择”的决策中,而日本等国家的专家认为患儿的父母很难接受孩子“性别不确定”的状态长时间存在,应对患儿心理反应的难度也很高,所以主张早期诊断和治疗[6]｡针对婴幼儿性腺功能的评估可以通过检测AMH和或HCG刺激试验辅助判断,但内生殖器如子宫的潜能恐怕只能等到青春期后才能充分评估[4]｡总之,OT-DSD是一种罕见且复杂的性分化异常疾病,从性腺类型到内外生殖器的表型均有多种可能性,如何及早诊断,在合适的年龄指导患者及其家庭选择合理的社会性别,并进行恰当的矫治性手术涉及多学科的理论和技术,强烈建议转诊至该领域内有经验的机构进行诊治｡另一方面,性腺与内外生殖器的发育在胚胎发育和临床解剖学的理论基础上也是有规律可循的,OT-DSD的性腺功能中,卵巢通常占有优势,进而保留女性生育潜能是可行的,了解这一规律对于性别认定等重大临床决策会有很大帮助｡

图表略。

参考文献略｡