从疾病研究的历史过程中寻找国家自然基金中的创新性

　　国家自然科学基金一审同行评议要点，第一条第一句，“着重评议申请项目的创新性，明确指出项目的研究价值和创新之处。”每年非中标项目，创新性的问题是最多的。

　　百度百科上的描述，“创新是以新思维、新发明和新描述为特征的一种概念化过程。其起源于拉丁语，有三层含义：第一，更新；第二，创造新的东西；第三，改变。”

　　在我们创新性中，什么是创新呢，或者做到什么可认为是创新。

　　搬出季博的宝图，我们还是从疾病研究的历史过程中找答案。

　　一、临床表现

　　讲座中这里是描述疾病的发病率，致死率，临床治疗方式及效果。

　　1、发病率和致死率是客观的数据，流行病学研究的范畴，现在会跟易感因素结合起来。

　　2、临床治疗方式及效果。多中心的临床治疗方式评估。重庆医科大学谢鹏老师团队关于青少年抑郁症治疗方案与成人不同的研究工作，属于这个范畴（文章发表在lancet。）目前精准医疗领域，药物伴随诊断的研究，也属这个范畴。

　　3、今天看到一个微信，抑郁症与免疫相关。这个想法的来源是，治疗类风湿性关节炎中给予炎症抑制药物，这些人抑郁症的症状会改善。原本以为不相关的临床表现，结合起来，挖掘内在的联系。也属这个范畴。

　　这个范畴的研究，紧贴临床。研究的目标为，NEJM，Lancet。

　　二、器官、组织

　　有了临床表现，人类对疾病的研究，先是判断可能是啥器官组织出问题了。疾病的发病部位是在啥地方，很多疾病是清晰的。

　　这里，创新点主要是寻找新的器官组织病理改变，或者已知疾病器官组织的新的改变类型。比如IgG4相关性疾病，在影像学上跟肿瘤类似，很容易误诊为肿瘤，当手术治疗时才发现不是肿瘤。IgG4在某些器官组织的累积是研究的点。

　　红斑狼疮肾病，红斑狼疮是自身免疫病，免疫系统攻击自身细胞。肾脏发生损伤是其一个后果。不过，这些都是已知的。如果您能发现红斑狼疮病人有其他的器官或组织损伤，别人没有报道过，且您能够证明其损伤与红斑狼疮相关，那么就是创新了。

　　上面说到的免疫与抑郁症。研究在脑部，免疫到底咋影响了神经系统。

　　总结：这个层次。疾病相关器官组织改变，发现新的疾病相关器官组织或已知疾病器官组织与以往不一样的改变，为创新。

　　三、细胞

　　讲座中，这个层面包含两点。1、什么细胞参与疾病发生发展。2、这个细胞疾病与正常怎么不一样（改变类型）。

　　一小块组织中，包含的细胞类型多种多样。

　　1、发现疾病相关新的细胞类群。这个方面案例就多了。单拿肿瘤来说。比如肿瘤干细胞的发现，到目前为止还是热点。肿瘤血管，肿瘤存活和治疗的双刃剑。肿瘤相关成纤维细胞，肿瘤微环境。肿瘤相关巨噬细胞，肿瘤免疫，肿瘤免疫微环境，现在的热点。再比如，癫痫，常规的是认为神经元异常放电。现在认为，神经胶质细胞参与到癫痫发病中。而且神经胶质细胞免疫改变是癫痫发病的原因之一。前面说抑郁症现在发现跟免疫相关。您要是做抑郁症研究的，是否想到抑郁症中神经胶质细胞的免疫改变呢。

　　2、疾病相关细胞改变类型。还拿肿瘤说事。肿瘤研究一开始是研究肿瘤恶性增殖，增殖为改变类型。后来临床上发现肿瘤转移是最可怕的。肿瘤细胞EMT改变被挖掘出来。现在，肿瘤细胞自噬改变，肿瘤细胞代谢改变，等等。都属这个范畴。现在翻译调控是splicing之后又一个新的科研热点。不管您研究啥疾病，看看您研究的疾病是否与这些热点相关（不过，这些热点与前面自噬、代谢啥的不同，需要有明确相关基因）。

　　总结：1、新的疾病相关细胞的发现。2、已知疾病相关细胞新的改变类型的发现。

　　四、基因

　　人的基因少说两万多个。对于一个疾病，相关基因有多少，除了单基因遗传病，其他疾病，至少现在没有人敢说他很清楚。

　　现有疾病研究，其实最大量的创新性就源于这个层次。

　　比如肿瘤，对于不同的疾病细胞探讨什么新基因参与。肿瘤细胞自身，啥基因调控增殖凋亡。啥基因调控EMT。肿瘤血管，啥基因调控血管内皮的活化。肿瘤免疫，啥基因调控免疫抑制，即使已经清楚的PD-1，PD-L1。啥基因在肿瘤细胞内调控了PD-L1的上调表达。啥基因在免疫细胞内接收PD-1的信号，通过啥路径最终导致免疫细胞抑制。

　　这里的创新，一定是这个基因发挥的功能，在我研究的细胞类型，细胞改变类型上，没有人研究过。

　　总结：在我研究的疾病细胞类型，改变类型上寻找一个没有报道过的新功能基因（如果该基因在这个疾病中没有报道过，那是最好）。

　　五、机制

　　这里是最容易混淆的一个地方。基因的临床相关性是报道过的，基因的功能也是报道过的，换一个下游信号通路，这种算创新吗。

　　1、算。不过，如果只是分子相关性的论证（不清楚的听场讲座吧，文章后面把这张PPT附上），发小文章可以，申请国自然，创新性不够。

　　2、如果是进行了功能相关性论证，话说你要是没数据，谁信你呢。你要是有数据，你都已经初步证明了，研究内容写啥呢，临床相关性，功能，已经是别人报道过的。

　　3、直接互作机制论证。这个很厉害，直接互作机制是10分以上杂志对机制论证严谨度的要求。不过，这类创新，一般是科学口的项目。（题外话季博认识的一位老师，申请临床口的标书，第一年机制按照科学口的要求去写的，结果一审一堆高深的科学问题。因为现在临床口一审很多专家，科研能力不低于科学口的专家，拿自己的短板去，结果可想而知。第二年，听了季博的建议，标书重点放在基因与疾病的关系这个创新点上，拿到一个面上。）

　　4、机制新的细分方向。基因的临床相关性，功能都有人报道了。比如，A基因在肺癌癌组织中高表达，A基因在肺癌细胞中干扰后抑制增殖。我的研究发现，A基因可以促进无氧酵解。别人没有说过这个基因与无氧酵解相关。OK，机制上深入了。其实，创新点在于这个基因可以调控无氧酵解，作为科学口项目都可以了。不过，作为临床口项目，标书撰写中一定是A基因通过无氧酵解调控肿瘤代谢促进肺癌细胞恶性增殖的研究。不过，这里有个情况，A基因虽然在肿瘤中没有报道过跟无氧酵解相关，但是在其他疾病中报道过了。这个算创新性吗。答案是，算，不过A基因与无氧酵解相关是报道的，无氧酵解与肿瘤是报道的。创新性小了点。如果，这个细分机制与肿瘤的相关性，没人报道过，就如当初把自噬跟肿瘤扯上关系，那就最好了。

　　总结：机制上的创新性是最复杂的，也是最容易误导评审专家的地方。先评估创新点是否满足国自然的要求，如果OK，在标书撰写中一定要描述好。因为课题创新性最好的，也是最明显的是基因的创新性，一旦基因在疾病中被报道了，为了避免误导专家，一定要把自己的创新点描述好。

　　附，机制研究三大类。

　　PS：希望和季博在学习、实验上有更多交流的朋友们，可以关注“吉凯基因”微信公众号并回复“季博”两个字。