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血脂管理：PCSK9单抗现状与前景

2021.8.31

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）主要通过肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）清除。前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是由肝脏合成的蛋白酶，释放入血后与LDLR结合，引导后者进入肝细胞后至溶酶体降解，从而减少肝细胞表面的LDLR数量，使血浆LDL-C水平升高。PCSK9功能缺失型突变患者LDL-C水平很低、冠心病风险很低而肝、肾和神经功能均正常的表现，提示抑制PCSK9的有效性和安全性。而他汀类药物能同时上调LDLR和PCSK9表达的发现，提示PCSK9抑制剂与他汀合用能协同降低LDL-C水平。本届美国心脏病学会（ACC）年会上公布的evolocumab五项3期临床试验结果，使该类药物的研发工作迈进了一大步。

    GAUSS-2研究

    GAUSS-2是一项多中心随机双盲3期临床试验，纳入327例因肌痛而不能耐受≥2种他汀药物的高胆固醇血症患者，分四组：①evolocumab140mg每2周皮下注射（SCQ2W）加安慰剂口服每日一次（PO QD）；②evolocumab420mg每月皮下注射（SC QM）加安慰剂PO QD；③安慰剂SC Q2W加依折麦布10mg PO QD；④安慰剂SC QM加依折麦布10mgPOQD。结果显示，治疗12周时evolocumab每2周注射组LDL-C较基线降低56%，比依折麦布组多降低38%（P）；evolocumab每月注射组LDL-C降低53%，比依折麦布组多降低38%（P）；两个evolocumab组载脂蛋白B（apo B）和脂蛋白（a）[Lp(a)]的降幅都显著大于依折麦布组（P0.001）。Evolocumab组患者肌痛发生率低于依折麦布组，其他不良事件发生率两组相似。

    结论：①两种evolocumab方案均能显著降低LDL-C，且效果相同；②evolocumab降低LDL-C、apo B和Lp(a)效果优于依折麦布；③在不能耐受他汀类药物的高危患者中，evolocumab耐受性良好、肌肉症状发生率较低。

    MENDEL-2研究

    MENDEL-2这项3期临床试验评价PCSK9抑制剂单药治疗的效果，以安慰剂和依折麦布为对照。614例未使用他汀的原发性高胆固醇血症患者随机分为六组：①evolocumab140mg SC Q2W加安慰剂PO QD；②evolocumab420mg SC QM加安慰剂PO QD；③安慰剂SC Q2W加依折麦布10mgPO QD；④安慰剂SCQM加依折麦布10mg PO QD；⑤安慰剂SCQ2W加安慰剂PO QD；⑥安慰剂SC QM加安慰剂PO QD。

    治疗12周后，两种evolocumab方案同等程度降低LDL-C（主要终点），平均比安慰剂组多降低55%——57%，比依折麦布组多降低38%——40%（均P0.001），不同性别、年龄、种族和地区的亚组人群均显著获益。此外，evolocumab显著降低了apo B、Lp(a)和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平（均P0.001），肌肉症状和实验室检查异常的发生率与安慰剂组或依折麦布组相同。

    LAPLACE-2研究

    LAPLACE-2这项随机双盲、以安慰剂和依折麦布作对照的3期临床试验纳入1896例高胆固醇血症患者，首先随机分成五组，接受高强度（阿托伐他汀80mg或瑞舒伐他汀40mg）或中等强度他汀治疗（阿托伐他汀10mg、瑞舒伐他汀5mg或辛伐他汀40mg）。4周后这五组患者再次随机分组，在他汀治疗的基础上分别加用安慰剂、依折麦布10mg、evolocumab140mg SC Q2W或evolocumab420mg SC QM治疗12周。

    结果显示：①在他汀治疗基础上，两种evolocumab方案同等程度显著降低LDL-C；②在高强度和中等强度他汀治疗基础上，evolocumab进一步降低LDL-C的百分率相似，LDL-C达标率（＜70mg/dl）分别为93%——95%和86%——94%；③与安慰剂相比，在他汀基础上加用evolocumab降LDL-C显著优于加用依折麦布（P＜0.001）；④evolocumab的安全性和耐受性与安慰剂或依折麦布无显著差别。

    RUTHERFORD-2

    FORD-2研究纳入331例经他汀类药物治疗而LDL-C仍然≥100mg/dl的杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，随机分四组治疗12周：①evolocumab140mg SC Q2W，②evoloc umab420mg SC QM，③安慰剂SC Q2W，④安慰剂SC QM。

    结果显示，evo locumab每2周注射和每月注射方案分别使LDL-C降低61%和56%，LDL-C达标率分别较安慰剂组增加66%和61%（均P＜0.001），还显著降低apoB、Lp(a)和甘油三酯（TG）水平（均P＜0.001），升高了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（P＜0.001）。Evolocumab耐受性良好，为He FH患者进一步降低LDL-C提供了新的选择。

    DESCARTES研究

    DESCARTES（安慰剂对照的PCSK9抗体长期作用）研究纳入18——75岁、LDL-C≥75mg/dl且TG＜400mg/dl的患者，导入期中根据心血管病危险分层和LDL-C水平给予四种不同处理：①单纯饮食控制，②饮食加阿托伐他汀10mg，③饮食加阿托伐他汀80mg，④饮食加阿托伐他汀80mg加依折麦布10mg。4——12周后905例LDL-C仍≥75mg/dl的患者随机分组，接受evolocumab420mg或安慰剂SC QM治疗52周。

    结果显示，与安慰剂组相比，evolocumab组患者52周时的LDL-C水平较基线值降低（57.0±2.1）%（P），导入期接受不同处理的四组患者LDL-C水平均显著降低（均P0.001）。此外，evolocumab显著改善了apo B、Lp(a)、non-HDL-C、TG和HDL-C水平（均P）。Evolocumab组总的不良反应发生率与安慰剂组相同，严重不良反应、肌痛和肌酸激酶水平增高发生率略升高，神经认知不良事件发生率略降低，对血糖参数无不利影响，肝酶增高率与安慰剂组相同，研究期间未检出抗evolocumab的中和抗体。

    评论与展望

    PCSK9单抗的研发过程较顺利，这次集中报告的五项evolocumab3期临床试验设计严谨而精细，显示该药物的调脂效果令人满意。Evolocumab的疗效在不同患者群中相当一致，治疗12周能使LDL-C水平降低或进一步降低53%——75%（均P＜0.001），显著优于标准剂量的依折麦布（10mg/d）。Evolocumab安全性良好，还显著改善了其他血脂参数，其疗效和安全性数据至少能维持1年。该药需皮下注射，有140mg Q2W和420mg QM两种方案，五项试验显示两种方案调脂效果相当，420mg QM可能更适合临床使用。

    有报告称PCSK9抑制剂在证实调脂效果后很快就会被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市。笔者认为这种可能性不大。虽FDA有依据胆固醇、血压或炎症指标变化等替代性终点批准新药上市的规定和先例，但近年来批评声音不断增强。如在调脂领域中，①依折麦布因有效降低LDL-C而在2002年获准上市，但10多年来其临床效益一直未能证实，使FDA审批新药的公正性受到质疑；②胆固醇酯转运蛋白抑制剂torcetrapib显著升***DL-C但显著增加心血管病事件的事实，强调不能单凭替代性终点评价药物疗效；③去年11月公布的美国胆固醇管理新指南不再推荐特定的LDL-C治疗靶目标；④FDA或许在等待依折麦布辛伐他汀片更多减少事件国际研究（IMPROVE-IT）的结果。如该研究获得阳性结果，FDA有可能会批准PCSK9单抗上市，否则，evolocumab能否成为临床用药至少须等待3——4年。因PCSK9抑制剂更多降低心血管事件研究（FOURIER）才启动不久，其他几项大型临床试验也将在2017-2018年陆续完成，届时我们才能比较可靠地判定这类药物对临床硬终点事件的影响。

    PCSK9抑制剂长期用药的安全性须进一步观察。理论上，单抗类药物有可能诱导机体产生抗药物抗体，从而降低药物疗效并增加副作用。晚近发现，除LDLR外PCSK9还有其他多种靶蛋白，可能参与肝再生、胰岛素抵抗、病毒感染和神经修复等病理生理过程。这些发现一方面激起人们对PCSK9抑制剂具“多效性”的兴趣，另一方面也提示应关注该类药物的潜在副作用。最近，FDA要求PCSK9单抗研发厂家注意其产品的神经认知功能损害可能性，理由是其他降脂药物（包括他汀类）已经发现这一问题。不过，迄今为止已完成的evolocumab、alirocumab和bococizumab的全部2期和3期临床试验，均未检出神经认知功能不良事件。

    在他汀十分强势的当代，至少短时期内，其他调脂药物的生存空间在于“拾遗补缺”。PCSK9单抗价格昂贵、使用不便，即便上市主要适用对象可能也是“小众化”的，包括有他汀治疗适应症但不能耐受他汀的患者，使用足量他汀后LDL-C仍不能达标的严重高胆固醇血症特别是家族性高胆固醇血症患者，及他汀类药物无效的某些类型血脂异常[如高Lp(a)血症]患者。