以首发神经精神症状的系统性红斑狼疮病例分析

系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus，SLE），是一种系统性自身免疫性疾病，可累及多个系统，如皮肤、血液、肾脏、神经系统等。其中SLE神经精神表现可以早而频繁,常常可发生于诊断SLE之前。严重者可危及生命，是本病的主要死亡原因之一，占狼疮致死率的19%，仅次于狼疮性肾病及继发感染。本文统计以神经精神症状（NPSLE）首发的SLE21例，现报道如下。

资料与方法

1.一般临床资料

本院2004年1月至2014年12月期间共收治的以NPSLE为首发就诊症状的SLE患者21例。其中女性20例，男性1例，年龄14~70岁，平均年龄36±11岁，自发生神经精神症状到确诊SLE病程10~210d，平均172±35d。纳入标准：①21例患者均符合1997美国风湿病学学会（AmericanCollegeofRheumatology,ACR）SLE的分类标准；②符合1999年ACR制定NPSLE分类标准；③初次发病的SLE。排除标准：①不符合SLE诊断标准；②感染、肿瘤、其他结缔组织病、药物不良反应、肾功能不全、高血压脑病、肝性脑病和各种原发性神经精神学异常等所致的神经精神症状；③非初次发病的SLE患者。

2.系统性红斑狼疮疾病活动性指数（SlEdiseaseactivityindex，SLEDAI）

以下每出现1项计8分：癫痫（近期发作，除外代谢、感染及药物因素）、精神病（严重的认知障碍、行为异常，包括幻觉、思维散漫、缺乏逻辑性、行为紧张、怪异、缺乏条理。除外尿毒症及药物因素）、器质性脑病（大脑功能异常，定向力、记忆力及计算力障碍，包括意识障碍，对周围环境注意力不集中，加上以下至少两项：认知障碍、语言不连贯、嗜睡或睡眠倒错、精神运动增加或减少，需除外代谢性、感染性及药物因素）、视觉异常（SLE视网膜病变，包括絮状渗出、视网膜出血、严重的脉络膜渗出或出血及视神经炎。需除外高血压、感染或其他药物因素）、脑神经异常（包括脑神经在内的感觉或运动神经疾病）、狼疮头痛（严重持续的头痛，镇痛药无效）、脑血管意外（脑血管意外，除外动脉硬化）、血管炎（溃疡、坏疽、痛性指端结节，甲周梗死，片状出血或活检或血管造影证实存在血管炎）；以下每项计4分:关节炎（2个以上关节疼痛及炎症表现，如压痛、肿胀、积液等）、肌炎（近端肌肉疼痛无力，伴有肌酸激酶或醛缩酶升高，并肌电图或肌活检证实肌炎）、管型尿（颗粒或红细胞管型）、血尿（>5RBC/HP，除外结石、感染、或其他原因）、蛋白尿（>0.5g/24h）、脓尿（>5WBC/HP，除外感染）；以下每项计2分：皮疹、脱发、胸膜炎（出现胸膜炎性胸痛、有胸膜摩擦音或胸腔积液或胸膜增厚）、心包炎（疼痛，伴有以下至少一项：心包摩擦音、心包积液或心电图或超声证实）、低补体（CH50、C3、C4低于正常值低限）、抗ds-DNA抗体升高；以下每项计1分：发热（>38℃，除外感染）、血小板下降（<100×109•L^-1）、白细胞下降（<3×109•L^-1），所有分数之和即为狼疮评分。SLEDAI积分对SLE病情的判断：0~4分，基本无活动；5~9分，轻度活动；10~14分，中度活动；≥15分，重度活动。本组患者10~14分者8例（38.1%），15分以上者13例（61.9%）。

3.统计学分析

所有资料均采用SPSS16.0统计软件进行分析。计量资料用表示，计数资料两组间比较采用t检验和确切概率法，以P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.临床症状

9例患者发病初均有不同程度头痛症状，性质多为搏动性、紧束样痛、胀痛、偏侧头痛等；首发为精神异常7例（33.3%），表现为焦虑、抑郁、狂躁、淡漠、幻觉、谵妄等；偏瘫（脑梗死）6例（28.6%）；全面性癫痫发作症状4例（19.0%）；急性意识障碍3例（14.3%）；四肢弛缓性瘫痪1例（4.8%）。伴发其他症状：其中18例患者伴发中高热（85.7%）；15例患者伴发肾脏损害（71.4%）；15例患者伴发血液系统损害（71.4%）；11例患者伴有关节炎（52.4%），9例患者有反复口腔溃疡病史（42.9%）；6例患者并发皮疹（28.6%）。

2.实验室检查

15例患者白细胞减少1.6×10⁹•L^-1~3.6×109•L^-1（正常值4.0~10.0×10⁹•L^-1），平均（2.7±0.5）×10⁹•L^-1；9例患者血小板减少19.0×10⁹•L^-1~92.0×10⁹•L^-1（正常值100.0~300.0×10⁹•^L-1），平均52.9±24.3×10⁹•L^-1；21例患者补体C3水平降低0.01~0.66g•L^-1（正常值0.78~2.1g•L^-1），平均0.25±0.21g•L^-1；21例患者补体C4水平降低0.01~0.08g•L^-1（正常值0.10~0.48g•L^-1），平均0.04±0.03g•L^-1；17例IgG升高18.1~30.1g•L^-1（正常值8~17g•L^-1），平均22.6±3.7g•L^-1；7例红细胞沉降率升高26.0~126.0mm•h^-1（正常值男性0~15.0mm•h^-1，女性0~20.0mm•h^-1），平均60.6±28.5mm•h^-1；15例患者查尿蛋白/潜血阳性。脑脊液检查16例，9例脑脊液压力升高200~260mmH2O（正常值80~180mmH2O，mmH20=0.098kPa），平均232.8±23.1mmH2O，13例脑脊液蛋白升高460~610mg•dl^-1（正常值80~430mg•dl^-1），平均614.6±52.3mg•dl^-1；脑脊液糖钠氯均正常，脑脊液有核细胞数均正常。21例患者抗核抗体（antinuclearantibody，ANA）均阳性（100%），抗双链双螺旋脱氧核糖核酸（doublestrandedDNA，ds-DNA）抗体阳性16例（76.2%），抗Smith抗体（抗Sm抗体）阳性7例（33.3%），抗干燥综合征抗原A抗体/抗干燥综合征抗原B抗体（抗SSA/SSB抗体）9例（42.9%），抗核糖体P蛋白抗体（抗r-RNP抗体）阳性10例（47.6%），抗磷脂抗体（antiphospholipidantibody,APL）阳性7例。

3.脑电图检查

8例行脑电图检查，6例异常，轻度异常1例。主要表现为9~10Hzα波波幅30~70Uv，较多散在或短至中程θ波节律活动；中度异常4例,主要表现为弥漫性慢波为主,以θ波及δ波活动为主，呈长程阵发性、持续性弥漫性出现；重度异常1例，表现为弥漫性非节律性1~3Hz高至极高波幅不规则δ波发放。其中4例以癫痫为首发症状者脑电图检查均异常，出现明显的发作波,有少量棘慢、尖慢复合波,有阵发性节律性癫痫样放电。

4.影像学检查

行头颅CT检查16例，6例异常。分别表现为左侧基底核—丘脑区出血溃入脑室、双侧基底核区脑梗死、双侧颞顶叶斑片状及点状低密度区、左额顶区右基底核低密度灶、右侧额叶颞叶顶叶片状低密度灶、左侧基底核脑梗死。5例行头颅MRI检查，4例异常。分别表现为基底核区脑梗死、脑白质变性、脑萎缩、点状异常信号影；1例行头颅MRA检查，表现为左侧大脑中动脉M1段、左侧大脑前动脉A1段局限性中—重度狭窄，右侧大脑中动脉M1段、右侧大脑前动脉A1多处局限性轻度狭窄，左额顶叶梗死，双侧额叶、左顶枕交界区、左基底核区软化灶。

5.治疗

21例中9例行甲泼尼龙（methylprednisolone，MP）500mg•d-1（PfizernufacturingBelgiumNV公司，H20130301）冲击治疗，其中3例先行血浆置换，然后应用MP500mg•d^-1冲击治疗，1例先行DNA血液吸附治疗，然后应用MP500mg•d^-1冲击治疗；5例应用0~240mg•d^-1MP冲击治疗；4例应用MP80mg•d^-1静脉滴注；2例应用泼尼松1mg•kg^-1•d^-1口服；1例应用泼尼松0.5mg•kg^-1•d^-1口服。6例行鞘内注射地塞米松5~10mg•w^-1，其中1例联合甲氨蝶呤5mg•w^-1鞘内注射，共3次；5例联合丙种球蛋白400mg•kg^-1•d^-1×3~5d静脉滴注；所有患者均应用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤等），未见明显不良反应。另根据症状应用降颅内压（20%甘露醇250ml，q8~12h静脉滴注）、抗癫痫（丙戊酸钠片1.5g•d^-1，口服）、抗精神病、抗感染、营养支持及中医中药等治疗。

6.随访

随访至今，5例以偏瘫（脑梗死）为首发表现NPSLE患者留有不同程度后遗症，其中1例生活不能自理；1例患者合并肾脏受累：大量蛋白尿、低蛋白血症，5个月后继发感染死亡；余患者可以事轻中度体力劳动。随访时间2.5~7年，平均4.2±1.3年。

讨论

SLE是一种原因不明的自身免疫疾病，可累及神经系统，呈神经系统和精神异常表现，故称为神经精神狼疮。SLE患者中NPSLE的发生率各家报道不一,经典的统计报道为14%~75%。NPSLE的临床表现多种多样，轻者仅表现为头痛，严重者中枢神经系统受累。神经症状可表现为癫痫、无菌性脑膜炎、脊髓炎、高颅压等。周围神经也可受累，表现为四肢弛缓性瘫痪、多发性神经炎、单神经病变、自主神经系统功能紊乱等。此外，表现为意识障碍、智力改变、定向力减退、记忆力差、注意力涣散等。精神异常可表现为急性精神错乱，幻觉、妄想、木僵、恐惧、被控制感；躁狂、抑郁、焦虑、癔症、疑病等。其中以癫痫、无菌性脑膜炎、脑血管病、脊髓炎、精神症状等表现对本病诊断最有价值。癫痫是引起SLE死亡的重要原因之一。本文收集21例患者中头痛最常见，其次为精神异常、脑血管病、癫痫发作。与周惠琼等报道基本相同。NPSLE可能的发病机制为免疫复合物沉积于血管壁,造成血管炎症,继而造成管腔狭窄、闭塞；抗神经元抗体、APL、抗r-RNP等导致中枢神经系统免疫损伤，APA直接作用于血管内皮细胞和血小板的磷脂成分，使内皮细胞和血小板遭受损害，导致脑梗死、脑出血、脑水肿和脑组织软化。抗ds-DNA抗体对诊断SLE有较高的特异性，本文21例中16例阳性，阳性率（76.2%）高于抗Sm抗体（33.3%）、抗SSA/SSB抗体（42.9%）、APL（33.3%），差异有统计学意义（P<0.05）。文献报告约60%NPSLE的精神异常者抗r-RNP抗体阳性，表明精神异常与抗r-RNP抗体相关，检测抗r-RNP抗体有利于与其他原因所致精神异常相鉴别，本文NPSLE病例精神异常表现7例中有6例出现抗r-RNP抗体阳性（85.7%），高于以上文献报道，与抗Sm（28.6%）、APL比较（28.6%），差异有统计学意义（P<0.05）。APL包括多种特异性不同的自身抗体，靶抗原为带负电荷的阴离子磷脂，如心磷脂，它们在自身免疫性患者血清中的反应性需要辅助因子（β2-糖蛋白1抗体即载脂蛋白H）参与。Hawro等认为β2糖蛋白1抗体可能参与NPSLE的发病，且β2糖蛋白1抗体对SLE患者发生非特异性头痛、脑梗死、癫痫发作这些脑病症状比抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物更有预测性。本文分析表明，NPSLE除神经系统表现外，其他系统损害以肾损伤（71.4%）、血液（71.4%）、关节炎（52.4%）、口腔溃疡（42.9%）、皮疹（28.6%）表现为主。以NPSLE起病，故首诊于神经科，其次是精神科，误诊为脑血管疾病、精神类疾病等。如果育龄期女性发生神经精神症状,尤其发生脑梗死时,一定要警惕有无SLE发生可能,注意观察患者体温，询问是否存在关节肿痛、手足雷诺征、脱发、反复口腔溃疡、皮疹光过敏等免疫色彩症状，并查血尿常规、补体、免疫球蛋白、红细胞沉降率、抗核抗体谱、抗磷脂抗体、超声检查等，明确有无原发疾病。

本文NPSLE患者临床SLEDAI评分多为中重度活动，治疗上往往应用大剂量激素冲击治疗，同时应用免疫抑制剂，对于并发脑梗死患者，抗凝治疗亦非常重要。癫痫为主要表现患者往往需要同时应用抗癫痫药物。血浆置换对于以精神症状为主要表现的NPSLE患者，效果显著，甚至可以用“立竿见影”形容，患者行血浆置换后精神症状显著缓解。同时可行鞘内注射注射地塞米松5~10mg•w^-1×3-5次，有利于病情的快速稳定。对于顽固性精神症状者可加用奥氮平、舍曲林等抗精神病药物，并注意看护，避免外界精神刺激，中药以清心开窍、凉血解毒为主，选用安宫牛黄丸、醒脑静、清开灵等。顽固性NPSLE可选用生物制剂贝利木单抗等治疗部分患者可以得以控制病情。