一例丙硫氧嘧啶致妊娠期甲状腺功能亢进症患者肝衰竭病例分析

病例资料

患者女，25岁。主因心悸、多食、消瘦4年，宫内孕19周，肝功能受损12周于2014年8月6日入院。患者4年前无明显诱因出现心悸、多食、消瘦，伴多汗、手抖、乏力、大便次数增多，就诊于当地医院，查甲状腺功能提示“甲状腺功能亢进（甲亢）”，开始不规律服用“甲巯咪唑（MMI）10mg，3次／d，普萘洛尔10mg，3次/d”治疗甲亢。用药后症状较前好转，后因白细胞减少，加用“地榆升白片、利可君”治疗。入院前19周发现妊娠，妊娠前未查甲状腺功能。妊娠5周时查甲状腺功能示“T3、T4正常，促甲状腺激素（TSH）降低”（具体不详），肝功能正常。停用“MMI”，改“丙硫氧嘧啶（PTU）100mg，2次／d”治疗。妊娠8周时检查发现肝功能受损，“ALT 100U／L（正常参考值5～40U／L）”，继续服用“PTU”，并加用“护肝片、甘草酸二胺”保肝治疗。既往体健。2014年6月在邢台市某医院查HBV标志物（-），HCV抗体（-），甲型、丁型及戊型肝炎病毒抗体IgM均阴性。门诊以“甲亢合并肝功能受损、宫内孕19周”收入院。

入院查甲状腺功能：T3 1．62pmol／L（正常值1．34～2．73pmol／L），T4  224．62pmol／L（正常值78．4～157．4pmol／L），TSH 0．09mlU／L（正常值0．34～5．60mlU／L），甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）（+）；TSH受体抗体（TRAb）（+）。肝功能：白蛋白30．2/L（正常值35～55g／L），ALT 406U／L（正常值5～40U／L），AST 826U／L（正常值10～40U／L），γ-谷氨酰转移酶（GGT）44U／L（正常值7～40U／L），总胆红素263.7μmol／L（正常值3～20μmoL／L），间接胆红素97μmol／L（正常值2～14μmol／L）。体检：体温36．5℃，脉搏90次／min，呼吸21次／min，血压140／80mmHg（1mmHg=0．133kPa）。神清，全身皮肤巩膜黄染，甲状腺Ⅱ度肿大，质软，无压痛，未触及结节，未闻及血管杂音。双肺呼吸音清，未闻及干、湿性啰音，心率90次／min，律齐，腹部膨隆，腹部触诊不理想。双下肢可凹性水肿。

初步诊断：（1）甲状腺功能亢进症（Graves病）（2）药物性肝损伤（3）宫内孕19⁺¹周

治疗：入院后停用PTU，加用复方甘草酸单胺S注射液、多烯磷脂酰胆碱保肝治疗。

完善相关化验检查：凝血酶原时间活动度（PTA）25％（正常值80％-160％），国际标准化比值（INR）2．75（正常值0．8～1．4），纤维蛋白原（FIB）1．76g／L（正常值2～4．4g／L），抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）23％（正常值80％～120％）；血白蛋白25．6g／L，Na134mmol／L（正常值135～145mmol／L），K3．46mmol／L（正常值3．6～5．3mmol／L），Cl 107．1mmol／L（正常值98～107mmol／L），血尿素（UREA）1．31mmol／L（正常值3．2～7．1mmol／L），血肌酐（Cr）33．1μmol／L（正常值58～110μmol／L）；游离T3（FT3）6．38pmol／L，游离T4（FT4）28．04pmol／L，TSH 0．07mlU／L；血氨125．1μmol／L（正常值18～72μmoL／L）；肝脏自身抗体阴性。腹部超声检查：肝实质回声增粗；胆囊内中等回声，胆囊结石?肝内外胆管扩张，脾大，未见腹腔积液。患者病情重，进展快，考虑肝衰竭，给予保肝、降酶、退黄、抑酸、利尿、改善凝血功能等综合治疗，并多次行血浆置换及血液滤过等人工肝支持治疗。

患者孕中期，偶有腹痛，自觉胎动减少，治疗20d后，肝功能好转，病情相对平稳，于妊娠22周转产科行水囊引产术，手术顺利，后继续保肝治疗。住院治疗30d后患者主动要求出院，出院时一般情况可，无发热、咳嗽、乏力、纳差、腹胀等不适。体检：T36．3℃，神清语利，皮肤巩膜重度黄染，可见肝掌，无蜘蛛痣，未见皮疹及出血点。心、肺、腹未见异常。双下肢无水肿。PTA 33．99％，INR1．9；T3 1．63pmol／L，T4 234．6pmol／L，TSH 0．08mlU／L；血白蛋白32g/L；球蛋白26．7g/L；ALT 38U／L；AST 74U／L；总胆红素64．5μmol／L；直接胆红素33μmoL／L；Na 136mmol／L；K 3．32mmol／L；Cl 105．9mmol／L；UREA 3．68mmol／L；Cr21．0μmol／L。进一步治疗甲亢建议患者行甲状腺¹³¹I治疗。

讨论

药物性肝衰竭（drug-inducedliverfailure，DILF）是指在药物使用过程中，药物或其活性代谢产物引起的肝细胞大量坏死或肝功能急剧严重损害，肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿的严重疾病。

肝炎病毒感染和药物诱导的肝损伤是急性肝衰竭的主要原因。确诊PTU相关性肝损害必须排除病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病和其他药物引起的肝损害。本例患者妊娠前一直服用MMI治疗甲亢，且多次检查肝功能未见异常，妊娠后5周改为PTU，用药3周后发现肝功能受损，查肝炎病毒标志物及肝脏自抗体均阴性，有明确的药物接触史，可根据用药与肝损害存在时序性、临床及实验室检查有肝损害的证据、既往无慢性肝病病史、无肝炎病毒感染的血清学证据和无同时使用其他已知肝毒性的药物等综合判断，考虑为PTU相关性的药物性肝损伤。

《中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》指出，控制妊娠期甲亢，妊娠早期优化选择PTU。但近年来关于使用PTU导致不良反应的报道有所增加。据估计，PTU相关急性肝衰竭的发生率为1/10000，可能发生在治疗的任何时候，突然发病并很快进展至肝衰竭。与MMI不同，PTU的不良反应与药物剂量无关。美国甲状腺协会、美国食品药品管理局和美国临床内分泌学会建议除了妊娠早期和发生威胁生命的甲状腺毒症或甲状腺危象，PTU绝不应该作为成年人或儿童的第一线药物。PTU应仅限于患者对MMI有毒性反应但需要继续抗甲状腺治疗，且没有放射碘或手术治疗的适应证者。在这种情况下，患者应该被告知可能发生肝衰

竭的风险。因在妊娠期的前3个月使用MMI有导致胚胎发育异常(先天性后鼻孔闭锁)的风险，建议在妊娠期前3个月使用PTU，应尽可能使用低剂量并在尽可能短的时间内调整为MMI。在服用PTU药物治疗时，应密切监测PTU引起的肝损害，服药时需定期检查血常规、尿常规、生化指标及肝、肾功能，若出现不良反应需及时就医。

DILF治疗的关键是停用和防止再使用引起肝损伤的药物，也应尽可能避免使用与致病药物在生化结构和／或药理作用方面属于同一类的药物。服用了大剂量肝毒性药物的患者，宜早期洗胃、导泻，并加用吸附剂，以清除胃肠内残留的药物，可采取血液透析、利尿等措施，以促进其排泄和清除。对于DILF的患者应积极改善肝细胞功能，降低肝细胞组织的炎症坏死程度，促进肝细胞再生；加强支持疗法，维持内环境稳定，维护重要器官功能；积极监测和处理其并发症；出现肝衰竭时积极采用人工肝支持疗法。本例患者入院后给予积极内科保肝、降酶、退黄及人工肝支持治疗后症状体征及实验室指标较前均有所好转。

我国妊娠期PTU相关性的严重肝损害病例报道较为少见。临床医生应严格按照循证医学证据使用此药物，对于必须使用PTU治疗的患者，应告知可能发生严重肝损害的危险并进行动态监测肝功能，一旦发现异常应及时进行相应处理甲亢仍未控制的患者待肝功能恢复正常后可行放射碘治疗，如有禁忌证可考虑手术控制病情。