可乐定透皮贴片的药理毒理

　　可乐定刺激脑干a –肾上腺素受体。该作用导致交感神经从中枢神经系统的冲动传出减少，从而使外周阻力、肾血管阻力、心率以及血压降低。肾血流量和肾小球滤过率基本保持不变。正常的体位反射不变；因此，直立症状轻并且少见。 盐酸可乐定的人体急性研究表明，仰卧位的心输出量适当减少（15％～20％），外周阻力不变；在倾斜45°时，心输出量略减少，外周阻力降低。在长期治疗过程中，心输出量趋向于回复到对照值，而外周阻力保持降低。已观察到，大多数使用可乐定的病人脉搏速率减慢下来，但该药物不改变运动引起的正常血液动力反应。 某些病人可能对降压作用产生耐受性，因此有必要对治疗方法进行再评价。其他的人体研究显示血浆肾素活性降低以及醛固酮和儿茶酚胺排泄减少提供了证据。这些药理作用与可乐定降压作用的确切关系尚未完全阐明。 可乐定强烈地刺激儿童和成人释放生长激素，但长期使用并未引起生长激素的慢性提高。 毒性研究 急性毒性 与阿米替林合用，盐酸可乐定可使鼠在5天内出现角膜损伤。 慢性毒性 在对大白鼠进行的为期6个月以上的口服盐酸可乐定试验中，自发的视网膜变性出现率和病症严重性与剂量有关，随着剂量增大而增加。对狗和猴进行的组织分布试验表明在脉络膜里存在可乐定。 遗传毒性 在突变Ames检验和鼠微核断裂试验中，未见遗传毒性。 生殖毒性 以高达150mcg/kg(大约3倍的MRDHD)的剂量对雄性或雌性老鼠给药，未发现老鼠的生殖性受到影响，在单独试验中，以500～2000mcg/kg的剂量(根据mg/kg计算，10～40倍的口服MRDHD；根据mg/m2计算，2～8倍的MRDHD)对雌性老鼠给药，发现雌性老鼠的生殖性受到影响。 以推荐每天人口服最大剂量的大约3倍（MRDHD表示）剂量对兔子进行盐酸可乐定用药生殖试验，未发现明显的生育缺陷或潜在的动物胚胎毒性。然而，对于雌性老鼠，在交配前持续给药2个月，1/3的可乐定口服MRDHD量（根据mg/m2计算，1/5的MRDHD量）就能增加吸收量；对于以怀孕6-14天的鼠，用相同的剂量或用较高的剂量（3倍的口服MRDHD量）给药，结果显示增加的吸收量与治疗无关；但是对于怀孕1-14天的小鼠和大鼠，用非常高的剂量（根据mg/kg计算，４０倍的口服ＭＲＤＨＤ；根据mg/m2计算，４－８倍的ＭＲＤＨＤ量）给药，则显示吸收量增加（试验最低剂量为500μg/kg）。 致癌作用 以推荐每天人用最大剂量（mg/kg表示）的46-70倍量分别对大鼠和小鼠长期给药132周和78周，未显示出可乐定有致癌作用（根据mg/m2计算，为６或９倍的MRDHD量）。