2017年中药“飞检”情况概述 5分钟看懂什么是“飞行检查”
要不在检查中，要不就是在去检查的路上”，用这句话形容CFDA的2017检查工作很贴切。在刚结束的某次会议上，总局官员披露了以下一组检查数字(数据一直在变化过程中，最终将以总局官网发布的文件为准)：
一、检查情况
2017年较2016年检查任务增加387次，同比增加178%;
药品GMP跟踪检查：2016年296个组，2017年438组，同比增长167%，派出1234人;
飞行检查同比增长146%，境外检查同比增长686%。
二、飞检情况
生物制品：检查5家，不通过2家
化学药品：检查14家，不通过5家
中药：38家，不通过29家
合计：检查57家，不通过36家。
2017年共开展药品GMP飞行检查57家，涉及吉林、四川、福建等21个省(市)。生物制品及化学药品飞行检查数量较往年呈上升趋势。中药飞检企业较多，占67%，其中不通过率达76%。
三、中药飞行检查发现的主要问题
·批生产记录不真实
·恶意违规，不按处方标准投料
·违背法定处方制法，擅自改变工艺
·为应对监督检查，编造相关记录文件
·外购饮片直接分装、销售
·不能按照标准对购入或销售的中药材、中药饮片进行全检
那么，到底什么是“飞行检查”呢?我们听听医疗器械监管司孔繁圃司长怎么说：
飞行检查就是我们对一些高风险产品，还有一些投诉举报的产品以及一些抽检不合格的产品，对他们的生产经营企业，进行的一种突击性的检查。我们在飞行检查中贯彻“双随机一公开”的原则，就是我们要在被检查单位库中和检查员库中，随机抽取检查员和检查单位，然后形成检查任务。为了保持这项工作的突然性和效果，我们还制定了“三不知、一公开”的规则。就是到达被检查单位所在地之前，检查任务，检查员不知道、属地监管部门不知道、被检查单位不知道，在属地监管部门观察员到达的情况下，同时拆取检查任务信封，获知检查任务以后，要即刻到检查单位进行检查，防止被检查单位作弊。检查的结果，我们还要在网站上进行公开，来接受社会的监督。
附：2017年飞检缺陷汇总
一、擅自改变生产工艺和处方
1、擅自改变炎可宁片生产工艺及处方、投料量
1.1 未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，而是直接使用黄柏粉投料。
(1)2015年生产的炎可宁片均使用“黄连-黄柏-大黄混合药粉”投料。
(2)检查现场抽取9批的炎可宁片(2014年至2016年生产批次)进行显微鉴别，在2014年及2015年生产批次中均检出黄柏显微特征。2.2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批单独提取黄柏浸膏并干燥，未按法定制法与黄连、大黄细粉和黄芩、板蓝根浸膏混匀后干燥。
1.2 擅自添加国家标准处方中未包含的淀粉和糊精。
(1)2015年生产的全部12批炎可宁片(批号：150401、150402、150403、150601、150602、150603、151001、151002、151003、151201、151202、151203)中均添加不应有的淀粉(85kg/批)和糊精(170kg/批)。
(2)2016年生产的全部10批炎可宁片(批号：160501、160502、160503、160504、160901、1161001、1161002、1161201、1161202、1161203)中，前7批中添加了不应有的淀粉(85kg/批)和糊精(170kg/批)，后3批添加了不应有的玉米淀粉(共计178kg)。
1.3 黄柏未按处方量投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投黄柏413.8g。根据该企业批量，每批炎可宁片应投黄柏745kg。检查发现该企业多个批次炎可宁片减少了黄柏投料量。
(1)2015年生产的全部炎可宁片共使用黄柏6336kg，相当于每批投入黄柏528kg。
(2)2016年生产的前7批炎可宁片减少黄柏投料量，其中前5批黄柏投料量约487kg/批，剩余2批黄柏投料量约682kg/批。
1.4 大黄、黄连细粉未按处方投料。按国家药品标准规定每1000片炎可宁片应投大黄细粉82.8g、黄连细粉20.7g。根据该企业批量，每批炎可宁片应投大黄细粉149kg、黄连细粉37.26kg。
(1)2015年生产的全部炎可宁片中大黄细粉、黄连细粉投料量分别为53kg/批、14kg/批。
(2)2016年生产的全部10批炎可宁片中，前7批大黄药粉投料量为77.7kg/批，黄连药粉投料量为37.3kg/批，剩余3批将理论产量为360万片制剂生产用干膏粉分拆成3份，用于540万片(理论批量)制剂生产。
2、擅自改变炎可宁片生产工艺，编造批生产记录：
未按法定制法将黄柏水煮醇沉浓缩后用于炎可宁片生产，存在编造提取记录的行为。该企业多批次炎可宁片中药前处理和提取等生产记录存在不真实、造假行为。企业现场承认在20150601、20150901、20150903批炎可宁片中直接使用黄柏原粉投料。
3、涉嫌未按《中国药典》规定的制法生产清热解毒片。
现场抽取该公司2014年至2017年1月生产的全部七批清热解毒片留样进行显微鉴别，其中四个批次(批号：150124、150547、151007、160459)检出明显的栀子显微特征，该公司现场承认上述批次中添加了栀子粉，并于检查期间(1月11日)启动召回。
4、涉嫌未按规定制法生产清热解毒片
根据检查组现场抽取企业留样用清热解毒片进行显微鉴别的结果，结合该企业生产负责人、质量负责人及相关生产、质量管理部门负责人现场陈述情况，确定该企业存在为使清热解毒片成品栀子苷含量符合质量标准，在清热解毒片半成品中擅自添加栀子粉的行为。《中国药典》2015版清热解毒片制法中规定栀子应与其他物料煎煮、浸提、浓缩成浸膏后，粉碎制粒。
5、现场检查时发现中药提取车间正进行816054批归脾丸提取操作：
5.1 未按处方规定使用大枣(去核)，使用未经去核的大枣进行投料，投料现场存有进厂编号为16-005的未去核大枣。
5.2 龙眼肉领用209.6公斤，记录显示投料后剩余82.76公斤，但现场实际剩余100公斤，与投料要求不符。
6、该公司2015年底之前珍黄胶囊生产所用黄芩浸膏粉的生产操作不符合法定工艺要求。
《中药成方制剂第八册》WS3-B-1575-93及《中国药典》(2010年版一部)珍黄丸/珍黄胶囊项下所附的“黄芩浸膏粉”制法中规定：黄芩药材分两次煎煮后，合并煎液，滤过，滤液加入明矾溶液进一步处理。但该公司2015年底之前珍黄胶囊工艺规程及实际操作对黄芩的煎煮液未采取有效过滤措施，即加入明矾溶液处理。
7、关于违法添加问题。
7.1 现场检查时在企业生产部办公室发现一本空白纸上手写的近几年“三胶”产品的生产批次、产量、及进、出中间站的日期统计数，并在生产部办公室内一台电脑上的U盘调取到该企业内部用于统计投料量与生产量的2016年三胶生产记录，该记录详细记录了2015年12月18日至2016年12月2日期间生产三胶(阿胶、鹿角胶、龟甲胶)的投料添加情况，其中出现多个物料代号，如：驴皮A、B、C、D、P;鹿角A、B、C;回火胶、糖胶、老胶等。该记录反映出企业在生产鹿角胶与龟甲胶时添加了大量的(50-80%)的驴皮D胶。如龟甲胶(批号：1601061)原料为驴皮D+驴皮P，投料量3509.4kg，添加龟甲210kg、回火灰分不合格胶(批号：1512081)580.6kg;鹿角胶(批号：1605061)原料为驴皮D(白边)，投料量2987.6kg，添加鹿角C(批号：1603291)225kg。
针对记录中的物料代号与添加问题，检查组对其生产负责人进行了询问，其承认在鹿角胶与龟甲胶的生产过程中 进行了不同程度的添加，以达到提高收率降低成本、产品符合法定标准而又能规避检查的目的。其中驴皮A为质量好的驴皮;驴皮B为质量一般的驴皮;驴皮C为质量较差的驴皮;驴皮D，2015年前为杂皮(以牛皮为主的多种动物皮)，2015年采用驴皮，2016年为骆驼皮;驴皮P为用于调配的多种动物皮，有骆驼皮、驴皮和鹿皮;潮皮为吸水后较潮湿的皮;鹿A为鹿角;鹿B为鹿角与头部连接处的骨化物;鹿C为鹿皮;回火胶为成型不好或其他原因不合格的胶;配比胶为骆驼皮或鹿皮熬制后的胶;胶末为放置后沉淀于下层的胶;杂碎皮为牛皮、驴皮等小块的皮料;大块阿胶为块型较大的阿胶，用于添加使用;炒白边为鹿角胶上层白色的泡沫。
7.2 该企业称其违法添加行为是由于龟甲胶、鹿角胶不易凝结成型。2014年之前，在龟甲胶、鹿角胶中添加黄明胶(牛皮胶)作为助凝剂;2014年之后，因阿胶中增加牛皮源监督检测项目，为避免添加黄明胶对阿胶的影响，则改为添加阿胶，添加量在30-50%左右不等，其后在龟甲胶、鹿角胶监督检验标准实施之后，添加量调整至5%;2016年3月之后改为添加骆驼皮胶(驴皮D)，添加量约为50-80%，其中添加量在50%左右的定义为高配，市场售价较高，其余均为低配，同时还存在以鹿皮(鹿C)替代鹿角投料情况。
企业为了不留证据，在采购付款、验收入库、生产检验等环节均未留存相关的记录，经询问相关人员，证实主要添加物驴皮D为骆驼皮。验收经相关人员称重确认数量后入库，不填写请验单，不记录物料台帐，供应部经理填写付款申请书，由财务经理按照驴皮款的付款事由进行付款。提取车间相关人员领用不填写领用记录，一次性全部领取库中的骆驼皮投料生产，亦不填写相应的生产记录。
8、实际生产工艺与产品注册工艺不一致
经比对原注册申报工艺、已批准的《猪源纤维蛋白粘合剂制造及检定规程》(YBS00202012)、生产批记录与企业现行工艺规程《猪源纤维蛋白粘合剂制制造工艺规程》(文件编号GY-STP-001，版本：07，执行日期：2013年9月12日)，以及注册申报资料、注册核查有关验证批记录，产品实际生产工艺催化剂活化工序存在反复活化操作的行为，与注册批准工艺不一致。
9、品种现行生产工艺与注册工艺不一致。
现行复方桔梗麻黄碱糖浆(Ⅱ)生产工艺去除2015年5月再注册时申报工艺中“高压灭菌1小时”的工序，并将加入桔梗流浸膏工序的顺序变更至煮沸30分钟和过滤之后。
10、未按现行生产工艺规程进行投料和生产
复方冬凌草含片生产工艺规程中规定批量为150万片时，投料量为处方量的1500倍。但实际生产过程中，企业按照处方量的4500倍进行投料，生产出浸膏后，将浸膏分成三份，按每批150万片投料进行含片生产
二、数据可靠性问题
1、检验数据存在数据可靠性问题
1.1 检验报告中的图谱时间、峰面积与电子数据不一致。151203批炎可宁片盐酸小檗碱含量测定色谱图上的实验时间为2016年4月15日，样品峰面积分别为118.5001、117.2649、117.0647、117.3108。检查高效液相色谱(设备编号：A0605011)电子数据发现2016年4月15日未进行检验，但在在2016年3月15日、2016年4月13日的检验序列中发现该批的产品的检验电子数据，其中3月15日序列中平行两份样实验数据峰面积为117.4199、117.2649、117.0647、116.5474，4月13日序列中平行两份样实验数据峰面积为124.4098、125.8490、6.9355、6.6652。
1.2高效液相色谱仪(设备编号：A0605013)中发现删除命名为炎可宁数据文件的痕迹。
1.3实验室Lei KA DM500显微镜无测微尺，但提供的检验记录中有显微特征尺寸。
2、存在记录造假和删除修改数据等数据可靠性问题。
2.1 现场检查发现企业正在编造批量为48万袋的复方板蓝根颗粒(15g)工艺验证方案及报告。
2.2 擅自修改计算机系统时间。两台HPLC工作站(编号102001、102002)所用计算机系统日志反映计算机系统时间日期有反复改动现象，如2016年11月25日将系统时间调整为2016年11月5日，再调整为2016年10月6日，再变回2016年12月9日;该计算机系统内的板蓝根(物料编码YL038，批号160301)HPLC电子图谱中有一针样品的修改时间为“2016年1月20日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016年3月28日)不一致。大青叶(物料编码YL039，批号160301)HPLC电子图谱中有一针对照品的修改时间为“2016年3月28日”与同批次其他样品针及对照品针的创建时间、修改时间、访问时间(2016年1月20日)不一致。
2.3 存在删除图谱现象，且未记录原因。恢复该计算机系统回收站已清空的数据发现，有三张名称分别为“对01(2016093017：16：22).hw;样01(2016093017：36：42).hw;样02(20160930 17：56：00).hw”的图谱创建时间分别为2016年9月30日的17：16：38、17：55：57、18：13：54，这些时间点介于三七伤药片成品(批号：160912、160913)相关检验图谱创建时间、修改时间之间;红外分光光度计(型号FTIR-650，编号133001)的计算机系统回收站有乙醇160502(食用)、乙醇160702(食用)等7个批次的图谱，与保存的用于物料放行的同一名称的图谱不一致。
3、用于胶剂含量测定的赛默飞U3000高效液相色谱仪计算机修改过系统时间，涉及批次为2016年9月16日检测的鹿角胶1606151及阿胶1604251,2016年10月13日检测的龟甲胶1605011及阿胶1604271，主要原因系在自检过程中发现鹿角胶1606151及阿胶1604251两批产品已经发货，但含量测定图谱不全，后通过修改系统时间方式进行补充。
4、数据可靠性存在真实性问题：
4.1 白芍(批号YL24411607-1、检验单号YL2441-B048)【含量测定】对照品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 10：57：00，打印时间为9：49：45;对照品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11：25：49，打印时间为9：50：48。样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 11：59：47，打印时间为9：51：46;样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月11日 12：51：44，打印时间为9：52：13;
4.2 炒白芍(批号1607244151、检验单号CP2441-B049)【含量测定】样品1高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 13：27：39，样品2高效液相色谱图显示进样时间为2016年7月14日 14：01：07，该批批生产记录中炮炙岗位生产记录显示，“操作起止时间：7月14日 15：20—17：30”;筛选岗位生产记录显示，操作生产时间自7月14日 17：00开始， 18：00结束;包装岗位生产记录显示，操作时间为7月14日17：30开始，18：40结束。询问宋占杰(质量受权人)说，一般情况下，成品检验从包装间抽取样品;
4.3 煅磁石含量测定需使用重铬酸钾滴定液(0.01667mol/L)滴定：批号：1604041151 (检验单号：CP0411-B009，检验时间：2016.4.5)检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01667mol/L;批号：1505041151 (检验单号：CP0411-B088，检验时间：2016.5.17)检验原始记录中显示该滴定液的浓度为0.01625mol/L，未提供上述两份滴定液的配制记录;
4.4 石决明(批号：YL62711608-1，检验单号： YL6271-B138、)、石决明(批号：1608627191，检验单号： CP6271-B138)、花蕊石(批号：YL48911608-1 、检验单号： YL4891-B126)的含量测定需使用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定，检验原始记录显示该滴定液浓度为0.05036mol/L，未提供该浓度滴定液的配制标定记录;
4.5 煅炉(型号：WDL-15，设备编号：SS-09)的《主要设备运行记录》上记录的信息与实际生产情况不相符：
(1)2016年4月7日，运行记录上为煅龙齿(批号：1604605151)，生产批记录显示为煅龙齿(批号：1604616151);
(2)运行记录上无煅赭石(批号：1608025151)、煅硼砂(批号：1609061151)、煅龙骨(批号：1610614151)、煅牡蛎(批号：1611505151)等4批产品的相关信息;
(3)部分煅制产品运行记录与批生产记录上详细生产时间不一致，如煅瓦楞子(批号：1604707151)运行记录时间为2016年4月8日11：50-13：10，批生产记录上时间为11：50-15：55;煅阳起石(批号：1608537151)运行记录时间为2016年8月29日10：00-14：00，批生产记录上时间为11：20-17：10。
5、分析仪器管理混乱，部分仪器缺少使用记录。
企业未执行计算机化系统附录相关要求，仪器工作站均未设置权限，未分级管理，数据未定期异地备份和存档，存在新数据覆盖旧数据的现象，不能溯源。
6、人血白蛋白注册数据真实性问题。
检查发现，企业用于申报生产的9个批次的人血白蛋白长期稳定性考察3个月、6个月、加速试验6个月大部分铝离子实际检测结果高于药典规定的不得高于200μg/L的标准，与注册申报数据不符。
7、上市后持续稳定性数据可靠性问题。
检查人血白蛋白上市后持续稳定性考察数据发现：铝离子检测数据与报告数据不一致，实际检测数据不符合标准，企业存在修改样品名、删除检测记录重新检测等问题，比如20130503批，实际检测结果为408μg/L，报告为143μg/L。激肽释放酶原激活剂(PKA)含量实际值与记录值不一致，实际值不符合药典规定(≦35IU/ml)。
8、存在编造批生产记录的嫌疑。
现场检查中发现，该公司3、4人聚集在质量部三楼现场编写批生产记录，见到检查员后全部散开，桌面上散落未写完的批生产记录，待检查组表明态度之后，企业开始提供大量尚未装订的批生产记录，如：甘草：批号161201，柏子仁：批号161201，马齿苋：批号：161201，制何首乌：批号：161201，盐泽泻：批号：161201，金樱子肉：批号：161201，地骨皮：批号：161201等。但上述批次记录都没有批生产指令，“成品放行审核单”及“成品放行证”质量授权人均没有签字，但上述产品均已放行销售。
西红花产品留样记录显示2016年10月以来企业共生产了3批西红花(161101、161201、170201)，但企业无法提供3批产品的批生产记录。
9、批生产记录不真实
2015至2016年，炎可宁片生产时填写两份批生产记录，其中一份为实际生产记录，其记录的处方、工艺与国家标准不一致;另一份为编造记录，其记录的处方、工艺与国家标准一致。
10、批生产记录不真实，涉嫌直接购进中药饮片进行分装后销售。
中药饮片菟丝子生产加工无批生产记录，提供的批生产记录为后续补充完成。
11、批生产记录的不真实。
批号为151101、151102、151103的黄芩浸膏粉提取、沉淀、过滤和干燥工序生产记录中个别操作人员签字时间节点与企业考勤表上登记的出勤时间不一致。如：11月11日生产批号为151101黄芩浸膏粉时，批生产记录中操作人员的签字显示操作人员李华当
