张志刚团队发现胰腺癌肝转移免疫抑制微环境形成新机制
Nat Comm|
中性粒细胞是人体血液中含量最多的免疫细胞，以往通常认为中性粒细胞作为一种均质性的细胞参与了机体的抗感染免疫反应，而近年来的研究发现中性粒细胞具有丰富的异质性，中性粒细胞既能表现出免疫促进的N1表型又能表现出具有免疫抑制的N2表型，异质性的中性粒细胞在天然免疫反应和适应性免疫反应中均发挥了重要作用，但目前介导中性粒细胞免疫异质性的机制尚不清楚。
2021年1月8日，上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所张志刚团队与上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科孙勇伟团队合作在Nature Communications杂志（2019年影响因子12.121，5年影响因子13.61）在线发表了题为“Identification of a subset of immunosuppressive P2RX1-negative neutrophils in pancreatic cancer liver metastasis”的研究论文。
该研究发现了胰腺癌肝转移免疫微环境中富含ATP受体P2RX1阴性（P2RX1-）的中性粒细胞，而正常肝脏中以P2RX1阳性（P2RX1+）的中性粒细胞为主。P2RX1-和P2RX1+中性粒细胞表现出了代谢和免疫学表型的异质性，P2RX1-中性粒细胞线粒体代谢增强，高表达PD-L1、Arg1等免疫抑制分子；P2RX1+中性粒细胞糖酵解代谢增强，高表达TNF-α、IL1-α等免疫促进分子。胰腺癌肝转移微环境中的P2RX1-中性粒细胞过表达PD-L1，抑制了杀伤性CD8+T细胞的细胞毒活性，运用PD-L1或者PD-1单抗均有效恢复了杀伤性CD8+T细胞的细胞毒活性。机制研究表明，P2RX1-中性粒细胞高表达转录因子Nrf2，Nrf2介导了P2RX1-中性粒细胞代谢表型和免疫表型的转变。
研究结果
为了研究胰腺癌肝转移过程中免疫微环境的变化，作者对数据库中胰腺癌原位、癌旁、肝转移和转移旁4个组织的大体切割标本进行了转录组分析。差异分析结果显示不同组织之间转录组改变明显，为了进一步探讨免疫微环境的差异，作者对26种免疫细胞图谱进行了分析，结果显示各个组织中免疫细胞图谱差异明显，其中肝转移组织中参与抗肿瘤免疫的activated CD8+、central memory CD8+、effector memory CD8+ 和T helper type 1 (Th1) 细胞数量最低，而通常认为的与促肿瘤相关的Th2细胞数量则较高，提示肝转移组织处于免疫抑制状态。
作者发现胰腺癌肝转移组织中嘌呤能信号通路相关的基因表达失调，Veen图结果显示胰腺癌嘌呤能信号分子表达发生了显著的改变，其中ADORA2B位于上调基因的交集，而P2RX1位于下调基因的交集。ADORA2B属于P1嘌呤能信号受体，是经典的参与免疫抑制的嘌呤能受体， ADORA2B表达的上调与抗肿瘤免疫细胞浸润呈负相关；与之相反，P2RX1表达的下调与抗肿瘤免疫细胞浸润呈正相关，这提示P2RX1可能参与了抗肿瘤免疫反应。
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