抗微生物药物耐药性的产生与对策（三）

微生物耐药率不断增加的原因主要是：不合理使用和滥用，如美国用于人类抗感染与农牧业应用各占50%，其中用于院内抗感染仅占20%，而社区却占了80%，滥用率为20%~50%；在农牧业中治疗性应用仅占20%，而预防和促生长应用却占了80%，滥用率为40%~80%，每年有4万死亡病例是由耐药菌所致。我国的滥用现象较美国更为严重，WHO对我国滥用抗菌药的评估是：中国97%的病毒性支气管感染患者使用了抗菌药；在初级医疗保健体系中30%~60%患者使用了抗菌药；

私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药；医院获得性感染显著增加；食源性感染大幅度增加。就连FDA在2000年4月刚批准问市的“超级抗菌药”利奈唑胺(Linezolid) , 即在同年的5月~12月巳有5例耐药报告,其速度之快令人惊呀!总之,细菌耐药性已成为全球性问题, 突出表现在耐药的速度越来越快，耐药的程度越来越重，耐药的微生物越来越多，耐药的频率越来越高，耐药造成的后果越来越棘手，耐药造成的负担越来越不堪承受。自1929年亚历山大弗莱明发现青霉素以来，人类和细菌就开展了一场殊死的竞争。大半个世纪以来，这场竞争总的来说，人类（抗菌药物）始终保持着微弱的领先地位。80年代人们认为已经征服了所有传染病，实际上这只不过是一个幻想。由于滥用抗微生物药物，更加快了微生物耐药基因蔓延的速度。耐药性的产生,使患者不能得到有效的治疗，延长患病时间，增加患者死亡的危险性，使流行病发生的时间更长，使其他人感染的危险性增大，使抗感染的费用急剧增加。对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100倍，如美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因耐药金葡菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。

微生物耐药的机制

微生物耐药的机制比较复杂，主要有1. 产生药物失活酶,如b内酰胺酶可使b内酰胺类抗生素失效; 如氨基糖苷修饰酶可使氨基糖苷类失效；目前最重要的b内酰胺酶是超广谱b内酰胺酶(Extended spectrun beta-lactamases,ESBLs) 、染色体异型酶(AmpC) 和OXA三种。ESBLs 主由质粒介导, 又可分为TEM、SHV、OXA等类型;AmpC既可由染色体介导, 也可由质粒介导, 因对头孢菌素水解率高于青霉素类, 故又称为头孢菌素酶, 迄今巳达30余种 ;OXA是 ESBLs酶的一种，又称金属b内酰胺酶或碳青霉烯水解酶，能灭活青霉素、头孢菌素和碳青霉烯类(培南类)抗生素,甚至能灭活酶抑制剂, 包括克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。近年还出现了质粒介导的碳青霉烯水解酶, 使细菌对很多广谱抗生素发生耐药。值得强调的是,一种细菌的同一质粒可携带多类抗菌药的耐药基因,即同时可产生多种酶,如大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌可同时产生ESBLs和AmpC, 被称为超超广谱酶(SSBLs), 发生率前者为2.0%,后者为17.1%;2.靶部位发生改变，如细菌PBPs改变使β-内酰胺类耐药;S12蛋白改变使链霉素耐药；3.建立靶旁路系统，如细菌新建青霉素结合蛋白2`(PB2`)，使甲氧西林对金葡菌耐药；4. 代谢途径改变, 抗微生物药物可与细菌生长所必须的某些物质结合, 影响其生长繁殖, 如抗磺胺类细菌能利用自已合成的叶酸, 而不需要外源性PABA;5. 膜(壁)通透性降低，如细菌膜蛋白变性、膜孔蛋白(通道蛋白或外膜蛋白)缺如或形成生物膜，使亚胺培南对铜绿假单孢菌耐药;6. 膜泵外排，目前已知有5个家族、20多种外排泵，是四环素、氯霉素、喹喏酮类等最常见的耐药原因，也是细菌产生MDR的主要原因。

上述机制中1, 2, 3, 4项为专一性耐药，即对某一种或某一类抗微生物药物耐药，目前已成功得到控制；5,6项为非专一性耐药，即广谱耐药性，目前尚难以控制。现以喹诺酮类药物为例，其耐药机制主要是靶酶的喹诺酮耐药决定区（QRDR）的gyrA的Ser-81· phe或Tyr和parC的Ser-79 ·Tyr基因发生突变所致，如其中一种基因突变时为低水平耐药，两种基因同时突变则为高度耐药；其次为主动外排：常见于多药耐药的喹诺酮类药物。亲水性的喹诺酮类如环丙沙星、司帕沙星等较疏水性的加替沙星、格帕沙星更易通过膜孔（Prone）外排；分子中C7位为大基团取代基的莫西沙星也更易外排。

防止细菌耐药的对策

目前采取的对策有：1. 制定抗微生物药物应用指南, 并强制实施;2. 明确各级医疗诊所、医院处方范围,明确各级医师处方权限;3.根据药效学/药动学特征制订方案, 尽早根据药敏试验选药；4.原则上尽量选用窄谱抗菌药, 一般疗程7~10d,如3d无效应更换药品; 5.联合用药应有明确指征, 一般以2~3种为宜, 最好不同时使用抗菌药、抗真菌药、抗病毒药、抗原虫药和抗结核药, 否则既无助于感染的解决, 更增加毒副反应;6.严格控制预防使用和非医疗的农、林、牧、副、渔以及饲料的使用；7.采取限用策略：如轮作制，即将某些抗菌药停用一段时期后再用，以恢复细菌对药物的敏感性, 国家可以制定规划, 医院也可分期分批实施；8.大力倡导序贯疗法(SAT)和门诊患者肠外抗菌疗法（Outpatient Parenteral artibiotic therapy, OPAT）；9.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况, 及时反馈临床；10.实施以教育为基础的抗微物药物管理计划，包括及时提供信息与建议；11.坚决制止在经济利益驱动下滥用，应做到及时、准确诊断,正确选用抗菌药，选择最佳给药途径，使用适当剂量，决定最佳间隔时间，确定适宜疗程。

为此,具体的做法是：根据药效学和药动学制订给药方案。抗微生物药可分为两类：①. 浓度依赖型杀菌剂：浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类。其重要参数为：Cmax/MIC之比值>8～12时或AUC/MIC(即AUIC) >125～250时不但起效快, 且能有效地杀灭菌和抑制耐药菌株产生, 临床有效率可达>90%，故应该大剂量每日1次给药。如氨基糖苷类为每日1次,氟喹诺酮类为每日1~2次为宜。※※②. 非浓度依赖型杀菌剂（时间依赖型）：其Cmax相对不重要，而药物浓度维持在MIC以上的时间对预测杀菌力更为重要，如β内酰胺类抗生素在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即T>MIC为50%~60%时杀菌率最高，不同菌种要求给药间隔时间的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持MIC在间隔时间的50%~60%内。但应注意，当药物浓度在MIC的4倍以上时，即使再增加药物剂量也不会增加多少疗效。反之过大剂量，还会导致全身性不良反应和耐药几率增加。实验证明用青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度T>MIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40%~50%或更长时间时，细菌学清除率可达90%~100%，动物均存活。手术预防应用抗菌药能降低手术切口的感染率，但应严格掌握适应证，如有感染高危因素的患者；采用异体材料以及有污染的手术患者。预防应用抗菌药的关键时机是致病菌侵入伤口后4小时内，理想的应用时间是使手术切口及其周围组织中的抗菌药浓度保持在治疗水平，因此一般主张在诱导麻醉期即给予抗菌药，如手术时间超过2或3h时，可追加一次抗菌药，不必延长术后预防用药时间。术前预防性应用抗菌药并不能代替无菌手术，必要时术前应用单剂、足量抗菌药即可。手术时间延长者，可追加一剂，术后持续预防用药超过42小时，未能证实其优越性，但其不良后果却十分明显：增加医疗费用和耐药菌株的产生，甚至诱发二重感染等。此外, 应严格区分抗微生物药物全身应用和局部外用的品种, 尽量做到交叉选用, 以减少耐药性和过敏反应。