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慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化的防止

2021.8.06

  慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)是全球范围内逐渐增多的公共健康问题,其预后不良,包括肾功能的持续恶化、心血管疾病和过早死亡等。慢性肾衰竭患者心血管疾病的发病率、死亡率是普通人群的10-20倍。越来越多的研究表明,慢性肾脏病(CKD)患者冠状动脉钙化及严重程度是心血管疾病发病率和死亡率的强预测因子。

    一、慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化的流行病学特点

    研究表明54%-100%的透析患者有不同程度的血管钙化。终末期肾脏病(ESRD)患者血管钙化发生率明显高于年龄、性别相匹配的普通人群,甚至高于患冠心病的非肾脏病患者;发病年龄提前,20-30岁的患者也不少见;血管钙化一旦发生进展较快。近期有研究发现:心血管钙化在慢性肾脏病(CKD)的早期即可出现,并且不断进展,提示相当比例的慢性肾脏病(CKD)患者处于由血管钙化导致的心血管事件危险中。

    二、慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化的特点

    对一般人群尸检及影像学的研究显示:95%以上的动脉钙化发生在动脉粥样硬化斑块中,此种钙化常出现在较大的动脉,如主动脉、颈动脉。慢性肾脏病(CKD)患者除了动脉粥样硬化斑块钙化,还常常有血管中层的钙化,也称为Monckeberg's硬化,多见于股动脉、胫动脉等中小动脉。此种钙化与动脉粥样硬化斑块形成无关,钙化呈连续线样,弥散于整个富含弹性胶原的中膜。中膜钙化在年轻的慢性肾脏病(CKD)患者中更突出。血管中膜钙化可造成血管僵硬,导致脉压增大,脉搏波速度增加,参与了左室肥厚、功能不全和衰竭的发生。此外,大约45%的透析患者存在心脏瓣膜钙化,发生率约是一般人群的4-5倍。进行性的心脏瓣膜钙化可以导致功能不全,参与了心力衰竭的发生并增加了心内膜炎发生的危险。

    三、慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化的机制

    慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化的确切机制目前尚未完全清楚。传统观点一直认为血管钙化是不可调控的、是矿物质在血液中过度饱和造成的被动沉淀,是动脉粥样硬化自然形成部分。但现有证据显示,慢性肾脏病(CKD)患者的血管钙化是由多因素参与的主动调控过程,除了传统的危险因素(如高龄、高血压、高血脂、糖尿病等),与慢性肾脏病(CKD)相关的多种因素(如高磷血症、高钙磷乘积等钙化促进因子及胎球蛋白A等钙化抑制因子)参与了血管钙化的发生。血管钙化的发生发展过程与骨的形成非常相似,首先,尿毒症血清、高磷等因素刺激血管平滑肌细胞转分化为成骨样细胞,释放多种骨基质蛋白,释放类似基质小泡的囊泡,是钙化成核的核心,是血管钙化的细胞学基础。当促进钙化的因素(如增加的钙磷乘积,增加的钙负荷)超过了钙化抑制剂(如胎球蛋白A和基质Gla蛋白)的作用,核心便开始钙化。

    四、血管钙化的防止

    1.传统危险因素的控制:控制高血压、高血糖、高脂血症及戒烟等。

    2.与尿毒症相关危险因素的控制
    ①控制高磷血症研究显示:高磷血症是血管钙化特别是冠状动脉钙化的独立危险因素,临床上通过控制高磷血症可以减轻冠状动脉及主动脉的血管钙化。如何控制高血磷?首先要限制磷的摄入,一般每日不要超过800-1000mg。如果通过饮食中磷的限制不能将血磷控制在目标值,则应使用磷结合剂。常用含钙的磷结合剂有碳酸钙(含钙40%)及醋酸钙(含钙25%)。存在高钙血症的病人应使用不含钙的磷结合剂,合并严重血管钙化或其他软组织钙化的病人最好不要使用含钙的磷结合剂。此外充分透析是ESRD患者控制血磷的重要措施。
    ②减少钙的负荷
    来自DOPPS的数据证实经白蛋白校正的血钙与总死亡率和心血管病死率有很强的相关性。在一项观察新进入透析患者其血管钙化进展速度的随机研究中,时间平均的血钙浓度大于9.5 mg/dL(2.38 mmol/L)的患者予以含钙的磷结合剂,其冠状动脉和主动脉钙化呈进行性增加。而那些予以含钙的磷结合剂、但维持时间平均的血钙浓度小于9.5 mg/dL(2.38 mmol/L)的患者则不然。因此如果慢性肾脏病(CKD)患者血钙高于目标值,应限制钙的摄入:每日总离子钙的摄入(包括药物及饮食)不要超过2000mg。同时对可能引起血钙水平升高的治疗进行调整如减少或停用含钙的磷结合剂,减少或停用维生素D制剂,应用低钙透析液等。
    ③治疗继发性甲状旁腺功能亢进(sHPT)
    临床资料显示PTH高的患者总死亡率或心血管疾病死亡率明显升高;严重的sHPT与广泛血管钙化及钙化防御有关。如何控制继发性甲状旁腺功能亢进?要在控制血磷及血钙的基础上应用活性维生素D。应用1,25(OH)2VitD3常见的副作用包括升高血钙,以及加重高磷血症,因此治疗过程中应密切监测血钙、磷水平。目前的临床研究已证明:新型选择性维生素D受体激动剂如帕立骨化醇能有效抑制PTH的分泌,而升高血钙的作用比1,25(OH)2D3小。此外,钙感知受体促进剂(Calcimimetics,西那卡塞)不仅可以降低循环中的iPTH水平,还降低钙磷乘积水平。严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时建议行甲状旁腺次全切除术或甲状旁腺全切术加自体移植。
    ④钙感知受体促进剂(Calcimimetics,西那卡塞)
    动物实验显示:西那卡塞不仅可以抑制尿毒症大鼠甲状旁腺的增生,还阻止了主动脉钙化的发生。
    ⑤甲状旁腺切除术临床研究显示:
    继发性甲状旁腺功能亢进患者行手术治疗后,冠状动脉钙化积分下降;而药物治疗组则呈现上升的情况。
    ⑥肾移植对透析患者行肾移植后的观察发现:
    冠状动脉钙化积分显著减少,与PTH水平和钙磷乘积的下降呈线性相关。
    还有其他一些尚待证实的减缓冠状动脉钙化进展的药物治疗的研究。

    总之,慢性肾脏病(CKD)患者血管钙化发生率高,与心血管事件的危险性增加及病死率相关。我们需要早期监测,进行有针对性的防止措施,改善其预后。

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