首选多巴胺能药物如复方多巴制剂或多巴受体激动剂如普拉克索或罗匹尼罗。对准备做飞机或开车长途旅行的患者,尤其适合使用复方多巴制剂。70%～90%的患者对多巴受体激动剂疗效良好,因此常常是首选用药,尤其是那些发作频率较高的患者。罗替戈汀贴剂具有缓释作用,对白天也有症状的患者或凌晨反跳的患者可能是不错的选择。受体激动剂可能会有恶心、嗜睡、头痛、头晕、低血压、外在水肿等副作用。部分患者可能会有病理性赌博、过度购物、性欲亢进等冲动控制障碍症状。另外,抗癫痫药物如加巴喷丁、卡马西平、普瑞巴林等对部分患者有一定疗效,尤其是在多巴胺能药物疗效不佳、无效或者副作用不能耐受时可以选用或合用。其他药物,如羟基安定、氯硝安定、唑吡坦对部分患者有一定疗效。对继发性不安腿综合征患者,首先是要治疗原发疾病。随着病因的消除,患者症状可能也会随之消失。如尿毒症患者的肾移植、缺铁性贫血病人的铁剂治疗,叶酸缺乏病人的叶酸补充等。对部分严重的难治性患者,可以用阿片类药物如可待因、氢可酮、美沙酮、羟考酮、曲马多等药物,对多巴受体激动剂无效的患者有较好的疗效。部分患者可能会引起便秘、尿潴留、瞌睡、认知改变。少数情况下可以引起呼吸抑制、大剂量的半衰期短的阿片类药物可能导致药物依赖。