方群：在微流控领域掌握自主知识产权
【导语】提起中国的微流控芯片研究，就会想到方肇伦院士创建的浙江大学微分析系统研究所，这是国内最早从事微流控芯片研究的单位之一。十年来，该所历经艰辛取得了很多成果，探索出了一条有中国特色的微流控分析自主研发之路。在第六届微全分析大会上，分析测试百科网（www.antpedia.com ）的记者非常有幸采访到该所现任所长方群教授，他将同我们分享他们的研究探索历程，并向我们描绘微流控分析的广阔前景……
微流控起源三部曲：从μTAS到Lab-on-a-chip再到Microfluidics
“我很愿意去了解微流控芯片的起源。”在谈研究所的工作之前，方群教授首先用讲故事的方式回顾了微流控芯片发展的历史，对于我们了解科学灵感的产生有很多启发。
最初这个领域并不叫微流控芯片，而应该叫微全分析系统，创始人一般认为是Manz教授，当时他在瑞士Ciba –Geigy公司的研究所工作。他最初的想法是把微机电加工（MEMS）技术用到分析化学中，把分析仪器做成传感器芯片样式，可以直接插入样品溶液获得分析结果，而进行分析所需的复杂的样品前处理、反应、检测单元则集成加工于芯片中。报道这一概念的论文发表于1990年。那时把这样的系统叫做：Miniaturized total analysis systems，或简称为μTAS或MicroTAS，中文翻译为微全分析系统。1992-1993年Manz等在微芯片上实现了高速毛细管电泳操作，成果发表在《Science》等杂志上。由此这个领域开始慢慢热起来。此外，加拿大的Harrison教授、荷兰的Van den Berg教授、美国的Ramsey和Mathies教授等，也对促进微全分析系统领域的早期发展和普及起到了重要作用。1994年第一届国际微全分析系统（μTAS）会议在荷兰举办。这个会以后定期举办，成为这个领域最权威的国际学术论坛。10月份我们刚去荷兰参加了第14届MicroTAS会议，这次仅到会就有1500多人。这些人来自多个学科，包括化学、物理、生物、医学、生物医学工程、药学等，充分体现了高度交叉的学科特点。
2007年，Manz教授曾访问过浙江大学微分析系统研究所，我曾经问过他，微全分析系统的灵感是从哪里来的。Manz教授介绍，他在做博士研究生的课题时，导师交给他的一个任务是让他在装有液体的毛细管里插入一根微电极。当时他做得很辛苦，因为把一根电极插入数百微米内径的毛细管并不容易。博士毕业后他有机会到日立公司的研究所做博士后，看到其他人在使用MEMS技术。由此想到使用MEMS技术，可以在一块平板上加工一个微电极，在另一块板上加工一个供液流流动的微通道，在电极与通道相互垂直的条件下将两块平板封合，电极就自然与微通道内的液流接触了，这样就不需把电极插入毛细管的繁琐操作了。在此基础上，他又设想把MEMS的技术应用到分析化学中，在一个很微小的芯片中完成复杂的分析操作，而其外观则类似传感器的探头样式，即插即出结果。1990年，他把这样一个想法写成论文，发表在Sensors and Actuators B-Chemical上（1990, 1, 244）。这篇介绍新概念的文章目前的引用率已超过1100次。
九十年代中期，有人给这个领域起了一个新名字叫Lab-on-a-chip（芯片实验室），这个名字比微全分析系统更形象，更容易理解，涵盖范围也更广，因此对该领域的普及和推广发挥了重要作用。2001年英国皇家化学会推出了《Lab-on-a-chip》期刊，影响因子从最初的2快速增长到现在的6.3，体现了这个领域的快速发展。
几乎在同期，又出现了Microfluidic chip和Microfluidics的叫法，其中文译名由方肇伦院士给出，称为微流控芯片和微流控学。现在我们更多的是使用微流控芯片和微流控学的名字。首先，随着微流控研究在这十几年间的迅猛发展，其涉及的范围已经远远超出Manz教授当时的设想，它的领域已从分析化学、化学领域拓展到生物、医学、药学、物理学、计算机学等非常广泛的领域。显然“微全分析系统”的叫法已经不能涵盖这个领域了。后来科学家们又发现，微流控体系不一定必须在芯片（Chip）上实现，在毛细管里或其它微型化的设备里也可以实现。所以人们把它最核心的部分提炼出来，即微流体的操纵和控制，其相关学科即称之为微流控学。哈佛大学的Whitesides教授2006年在《Nature》杂志发表文章，给出了这门学科的一个定义：微流控学是在数十至数百微米尺度通道系统内处理和操纵微量（10–9 至 10–18 升）流体的科学和技术（Nature, 2006, 442, 368）。方肇伦院士也给出了一个简明的定义，微流控学是在微米级结构中操控纳升至皮升体积流体的技术与科学。
浙江大学微分析系统研究所
研究所的创始人 方肇伦院士
“方肇伦院士很早就关注微全分析系统这个方向，1995年以前他就拿Manz的文献给我们看。在Manz发表的最初几篇文章中有关于微型化流动注射分析系统的内容。当时方先生（注：方肇伦院士）是国际流动注射分析方面的专家，所以他非常关心这方面的文献进展。我们当时看到那篇文献虽然很感兴趣，但觉得实现起来太困难，它是好多层硅片叠在一起的结构，需要使用MEMS技术加工。但那时，方先生已经开始让他的研究生尝试进行玻璃片的封接实验了。
1995年方先生去英国开会的时候，他曾经跟Manz所在瑞士Ciba-Geigy公司研究所的所长Widmer教授（与Manz共同发表微全分析系统早期的论文）联系访问该研究所，虽然后来因Widmer教授因病去世，这次访问未能成行，但方先生从事此方向研究的想法愈加坚定。他在1996年调入东北大学化学系工作后，就开始着手正式组建从事微全分析系统研究的课题组。开始起步阶段的研究非常艰苦。比如为了找到玻璃芯片高温封接的温度条件，做了大量的实验。玻璃封接时温度要准，高了低了都不行，一定要某一个区段的温度才可能封接好，现在我们都知道，这个温度段是580~620℃，但当时还不清楚。因为超过这个温度，玻璃就软了、塌了，我那时经常看到他的研究生捧着一盘子软化的玻璃片，大部分实验都失败了。1998年，限于当时研究经费不足和国内微流控芯片加工技术尚处于起步阶段等原因，方先生课题组提出一种不需要光刻技术、制作方便、成本低廉的简易芯片加工方法，称为“H通道型微流控芯片”，并利用该芯片进行了大量的微流控基础研究工作，包括微流控分析自动进样、液芯波导荧光检测、生物样品自动分离分析等。
1999年底，为加速开展微流控芯片的研究，充分利用多学科交叉的优势，方先生到浙江大学兼职工作，创立了以微流控分析系统为研究目标的专门化研究所——浙江大学微分析系统研究所，并任首任所长。方先生认定这个方向今后一定会大有发展。从那时开始，十年多来我们就集中精力做微流控分析方面的研究工作。”
从方群教授的讲述里，我们听出了老一代科学家方肇伦院士的远见、理想和执着。事实上我们从各个渠道早已了解到，浙江大学微分析系统研究所十年来取得了多个重要成果，并探索出了一条有中国特色的微流控分析自主研发之路，在微流控芯片简易加工技术，微流控试样引入技术、微流控单细胞分析、微流控荧光和光度检测系统的微型化等方面，均取得了具有国际先进水平的研究成果。他们还研制了多种具有自主知识产权的微流控分析仪器装置或样机，为相关仪器的产业化创造了有利基础。
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