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专访清华董晨教授：坚守免疫学27年，我依然热情澎湃

2017.8.07

　　今年7月，清华大学免疫学研究所所长董晨教授课题组在Cell Research杂志在线发表了题为“Inhibition of the B7-H3 immune checkpoint limits tumor growth by enhancing cytotoxic lymphocyte function”的论文。研究揭示了免疫检查点B7-H3在抗肿瘤免疫反应中的负调控作用，同时证实，B7-H3抗体与PD-1抗体的联合用药有望进一步改善后者的疗效，尤其是对于晚期肿瘤。

　　据悉，课题组研究B7-H3这一分子已有多年，之前主要是关注它在自身免疫疾病、免疫耐受中的作用。随着越来越多的研究表明，参与免疫耐受的分子或多或少被肿瘤用来抵抗免疫系统的攻击，研究小组开始调查B7-H3在肿瘤免疫中的作用。结果发现，B7-H3在肿瘤微环境中高度表达。阻断这一分子能够有效抑制肿瘤生长。

　　在接受生物探索采访时，董晨教授透露，接下来，课题组将从两方面开展进一步研究：首先，在基础研究方面，他们希望能够更深入的理解B7-H3的功能（如对T细胞、NK细胞的调控）、下游的作用分子等，以B7-H3为起点，找到更多对肿瘤免疫起调控作用的分子和通路；其次，课题组希望能够结合临床标本，在其它类型的癌症（之前主要是在黑色素瘤和肝癌中开展研究）中调查B7-H3的表达以及功能。董晨教授强调，到底B7-H3及其参与的调节通路与PD-1/PD-L1通路有何不同，这也需要利用人的样本来研究。

　　1、大热门：癌症免疫疗法

　　这几年，癌症免疫疗法飞速发展，已成为生物医学领域最热门的研究方向之一。董晨教授告诉生物探索，其实验室也在全力研究癌症免疫疗法，主要感兴趣的方向包括：1）进一步探索参与免疫耐受的分子在肿瘤免疫中的作用；2）调查杀伤性T细胞的命运在肿瘤微环境中是如何被调控的；3）关注与肿瘤发生发展相关的炎症反应。

　　他说：“就第二点而言，弄清杀伤性T细胞的调控机制后，我们可以通过对这类细胞的调节，增强它的抗癌作用；而就第三点而言，弄清炎症是如何促进肿瘤发生发展后，我们可以将降低这些促癌炎症反应作为一个抗癌手段。‘增强抗癌作用’与‘抑制促癌作用’两种机制的联合可能会带来更好的癌症治疗效果。”

　　事实上，目前来说，现有的癌症免疫疗法确实不足以挽救更大范围的癌症患者的生命。即便是最成功的免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体），也只有少部分患者能够获益于这种疗法。这一现状是现在免疫学界和制药界面临地一个非常大的问题。尽管学界已经达成共识，即联合治疗是未来发展的必然方向，但究竟要如何联合呢？

　　董晨教授认为，除了与化疗、放疗的联合，不同免疫检查点抑制剂之间的联合是一个重要分支。不过，值得注意是，这种联合的治疗效果在不同的癌症中具有很大的差异。举例来说，PD-1抗体与CTLA-4抗体的联合已被证明在治疗黑色素瘤方面有很好的效果，但在肺癌治疗方面的效果却不尽如人意。很显然，肿瘤不是一种疾病。因此，未来，除了联合治疗，还需要考虑个性化治疗。

　　2、免疫学：已经坚持27年

　　从1990年读博算起，董晨教授已经在免疫学领域坚持了27年。他告诉生物探索，免疫学的发展使得多种疾病得到了解决，包括一些自身免疫疾病以及癌症。回首过去的这27年，董晨教授幽默地说：“男怕入错行，女怕嫁错郎。很庆幸，我最初的选择是对的。”

　　事实上，这近30年的科研生涯中，董晨教授取得了大量重要的研究成果。他在Nature、Science等杂志上发表了200篇左右的论文，总被引用次数达20000余次，2014、2015、2016年连续被汤森路透评选为“高被引科学家”。他在T细胞分化和自身免疫疾病领域做出了多项开创性贡献，是Th17细胞、Tfh细胞（滤泡辅助性T细胞）领域的奠基者之一。

　　董晨教授回忆道：“这些年，我在辅助性T细胞（Th）领域做了比较多的工作。我从1997年开始研究Th细胞，当时这类细胞共包括Th1和Th2两个亚群。经过这20年的发展，目前Th细胞共新增了两个亚群，即Th17和Tfh。而这两类细胞的发现都与我们的工作密切相关。最让我们欣慰的是，Th17相关的基础研究已经快速被转化为患者可用的抗体药物。”

　　据了解，2005年，董晨教授实验室与另外两个实验室几乎同时发现了一种新型T细胞亚群Th17。这是一类分泌白介素17（IL-17）的T细胞，与炎症疾病，包括自身免疫疾病密切相关。这一发现促进了制药公司关于IL-17拮抗抗体的开发。2015年，首个IL-17抗体Cosentyx获批上市。目前，这类抗体已被批准用于治疗银屑病、关节炎和强直性脊柱炎。

　　采访中，聊及基础研究转化，董晨教授与生物探索分享了他所认为的国内科研成果转化率低背后的原因。他总结道：“这主要与三方面因素有关：第一，科研成果转化确实需要比较强大的基础研究水平，之前国内在这方面有所欠缺，不过，可喜的是，近期国内的基础研究体量在慢慢增加，原创性也在不断提高；第二，目前，国内绝大多数科研工作者是基于他们自己所感兴趣的一些问题开展研究，事实上，需要有一部分学者来关注和研究人类疾病；第三，在国内，将基础研究转向工业界，这中间缺乏一个重要的‘桥梁’环节，通过这一环节将基础研究的理念转化成一个“初始产品”后，将更利于药企真正将其推向应用。”

　　3、到清华：想要尽一份力

　　目前已是清华大学医学院院长的董晨教授回国已有5年多的时间。2012年，他开始在清华大学组建免疫学研究所。而当时的他已是美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的终身讲席教授以及炎症与肿瘤中心主任。

　　谈及为什么下定决心回国，并在清华大学组建免疫学研究所，董晨教授说：“免疫学与人类健康和疾病治疗密切相关。我们国家在这一领域的发展相对滞后。我希望，通过组建一个强大的免疫学研究团队，能够使我们在基础研究方面有所进步和突破，最终推动新药的研发，造福社会。”

　　据了解，经过过去五年的发展，清华大学免疫学研究所已经有14位PI，研究方向涉及免疫学的方方面面，包括过敏、自身免疫、肿瘤免疫等。

　　采访中，董晨教授告诉生物探索，目前免疫学领域仍有两大迫切需要解决的问题：第一，尽管科学家们对CD4 T细胞、CD8 T细胞以及其它天然淋巴细胞的了解更加深入，但这些免疫细胞之间究竟是如何相互作用的仍不清楚。现在的研究更多的是对一类细胞的单独研究，而忽略了不同种免疫细胞之间的关联性和互动。第二，事实上，这些年免疫学的发展更多的是基于小鼠模型来实现的。受品系和生长环境的影响，免疫系统的复杂性和多样性并没有完全体现出来。目前，关于人类免疫系统的研究还不够充分。董晨教授表示，希望自己未来能够尝试在这一研发领域摸索出一些规律，为更多加入人类免疫系统研究的科学家们提供一些线索。

　　4、做科研：认准一个方向

　　采访的最后，董晨教授强调：“尽管大多时候是枯燥的，甚至总是“负面结果”多于“正面结果”，但科研本身是一件非常有价值的事情。当你发现了一些先前未知的规律，解决了先前未攻克的难题，这种幸福感会更加突出。”

　　他还说：“做科研，最好认准一个方向，然后系统性地做下去。我经常跟我的学生说，你要做的就是尽你的可能性去解决一个问题。多数重大成果的发现都需要一个积累的过程。当你坚持下来，并最终积淀出开创性的成果，做科研的意义会被真正体现出来。”

董晨教授

生物探索

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