益赛普联合泼尼松龙治疗类风湿关节炎合并自身免疫性肝炎肝硬化病例报告

1.病例资料

患者女性，55岁，因“反复四肢多关节肿痛12年”于2015年4月入院。2003年曾于外院诊断“关节炎">类风湿关节炎”，予强的松、甲氨蝶呤、氯喹治疗2年余，效果欠佳，后自行停口服药物，长期予针灸及外用膏药对症处理。2011年1月因反复肝功能异常，行肝穿刺病理检查，提示:内见约6～7个肝小叶结构，穿刺边缘小叶结构较紊乱。肝细胞轻度肿胀变性;小叶内见散在炎性细胞浸润;少数汇管区扩大，肝细胞呈单个或小簇状碎屑样坏死，炎性细胞向小叶内延伸形成桥接坏死。未见以“肝腺泡Ⅲ带为主的融合灶”为特点的药物性肝损伤病理表现，故排除药物性肝损伤。上腹部CT增强示:肝硬化，脾肿大;门静脉高压，胃底及食管下段静脉曲张。诊断为“自身免疫性肝炎后肝硬化”。追问病史，该患者使用强的松、甲氨蝶呤、氯喹药物治疗期间未发现肝功能异常，自行停用药物多年平素体检也未发现肝功能异常。予熊去氧胆酸、谷胱甘肽等治疗，不规则服用强的松，关节肿痛反复，逐渐出现关节畸形。入院症见:双手第三近端指间关节、腕关节、双膝关节肿痛，双肘关节屈伸不利。查体:肝掌阳性，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未及，肝区叩击痛阴性，移动性浊音阴性，双下肢无浮肿。双手第三近端指间关节S+T+，双膝关节S+T+，双肘关节S-T+，双肘关节成角畸形。否认饮酒、血吸虫感染、病毒性肝炎史。辅助检查:类风湿因子1370．00IU/ml(＜20IU/ml)，抗环瓜氨酸肽802．9RU/ml(＜20RU/ml)，T-spot阴性。肝功能检查示:ALT79U/L，AST54U/L，ALP240U/L，GGT142U/L，TBil20.0μmol/L，DBil4．9μmol/L，IBil15．1μmol/L;Glo40．4g/L。CRP5．9mg/L(0～8mg/L)，红细胞沉降率49mm/h(0～20mm/h)。抗核抗体:颗粒型阳性(1∶100)。抗可溶性抗原(包括抗U1RNP、抗Sm、抗SSA、抗SSB、抗Scl-70、PM-SCL、抗Jo-1、着丝粒蛋白、增殖细胞核抗原、双链DNA、核小体、组蛋白、核糖P蛋白)、抗中性粒细胞胞浆抗体、肝病自身抗体(包括抗线粒体抗体M2亚型，肝细胞溶质抗原、肝肾微粒体抗体、可溶性/肝胰抗原)、人类白细胞抗原B27、肿瘤标志物、病毒性肝炎标志物(包括甲型肝炎抗体、乙型肝炎血清学标志物、丙型肝炎抗体、戊型肝炎抗体IgG及IgM、丁型肝炎抗体)均阴性。X片示:左侧尺、桡骨远端和前排腕骨及钩骨、第5掌管远端信号改变，左腕关节间隙狭窄伴信号异常，考虑类风湿关节炎表现。

本病例符合2009年美国风湿病学会制订的类风湿关节炎诊断标准，以及国际自身免疫性肝炎学术组1993年的自身免疫性肝炎诊断标准。诊断:(1)类风湿关节炎;(2)自身免疫性肝炎后肝硬化。因患者上腹部CT增强已提示存在肝硬化、胃底及食管下段静脉曲张，故根据《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》，并与患者沟通，签署治疗知情同意书。起始治疗给予小剂量泼尼松龙4mg，1次/d，抗TNF拮抗剂(益赛普)25mg，皮内注射，2次/周(从第16周开始，根据类风湿关节炎疾病活动度的减轻，每天注射25mg至观察结束)，熊去氧胆酸(因上述肝功能示胆红素正常，但ALP、GGT升高，提示有一定肝内胆汁淤积情况，故加用以利胆)、谷胱甘肽等保肝药物，随访1年，观察患者类风湿关节炎活动性指标［CRP、类风湿关节炎疾病活动度评价(DAS28)］及肝功能指标(ALT、AST、GGT、ALP、Glo)。在使用益赛普前，患者DAS28评分达5．9，处于高疾病活动度，肝功能ALT、AST、ALP、GGT、Glo水平均升高。在获得患者知情同意后，予泼尼松龙及益赛普作为起始治疗方案。在第12周时，患者四肢关节肿痛明显减轻，DAS28评分为3.2，并一直处于低疾病活动度。从第16周开始，患者DAS28评分为3.0。根据2013年欧洲风湿病防治联合会建议，所有类风湿关节炎患者的治疗应以达到缓解或低疾病活动度为目标，该患者已处于低疾病活动度，故已达标，且患者目前疼痛减轻，生活质量已得到改善。肝功能ALT(40U/L)、AST(42U/L)、ALP(159U/L)、GGT(70U/L)均较前得到有效改善，其中ALT、AST、ALP水平基本处于正常水平，并从第30周起，DAS28评分为3.2，类风湿关节炎尚处于低疾病活动度，患者泼尼松龙的剂量逐渐开始减量至停药。近1年治疗过程中，未发生感染情况。由此可见，该方案有效控制了类风湿关节炎的疾病活动度，并具有一定的安全性。同时，在治疗自身免疫性肝炎方面，患者肝功能得到有效改善，处于稳定水平，但Glo水平未见明显变化。

2.讨论

类风湿关节炎是一种以慢性、进行性、侵袭性关节炎为主要表现，多系统受累的全身性结缔组织病。其早期可表现为关节肿痛和活动障碍，晚期表现为关节骨质破坏、畸形，导致工作能力丧失和生活质量下降。自身免疫性肝病是以肝脏为相对特异性免疫病理损伤器官的一类自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎及这3种疾病中任何两者之间的重叠综合征。当结缔组织病伴发自身免疫性肝病时，因各自疾病之间的临床症状、血清学特点及组织学改变具有一定相似之处，所以易导致这些疾病误诊、误治。国内外关于结缔组织病与自身免疫性肝病之间相关性的研究和争论日益增多，包括诊断及治疗用药方面。有学者认为自身免疫性肝病是结缔组织病的一部分，是后者的一种特异性肝损伤，仅仅有一个靶器官的受累。但也有学者发表不同意见，认为很多自身免疫性肝病患者，并不符合结缔组织病多系统、多脏器受累的免疫学特点。而且自身免疫性肝病可以出现与结缔组织病不同的免疫学发病特点及独特的自身抗体，如抗线粒体抗体、抗肝肾微粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗肝胰抗体等。故有学者认为，结缔组织病是非器官特异性自身免疫性疾病，而自身免疫性肝病是器官特异性自身免疫性疾病。本病例曾行肝穿刺提示肝脏呈自身免疫性肝炎的病理特点，故诊断考虑类风湿关节炎合并自身免疫性肝炎。

因结缔组织病合并自身免疫性肝病临床并不多见，对于此类患者也无具体系统的治疗方案，多为个体化的方案。传统抗风湿慢作用药物如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、雷公藤多苷等均常见有肝损伤的不良反应，因此限制了治疗类风湿关节炎的用药选择。而益赛普为融合蛋白类TNFα抑制剂，抑制细胞表面TNF受体与TNFα结合，阻断免疫细胞信号传递，调节炎症反应过程，从而控制类风湿关节炎病情进展，可单药或联合甲氨蝶呤用于类风湿关节炎的治疗。同时糖皮质激素的应用方面，结合本例患者肝硬化、食管胃底静脉曲张的情况，根据《自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015)》，泼尼松龙的剂量也较小，以免引起消化道黏膜血管受损导致上消化道出血。据研究发现，在自身免疫性肝炎的发病及病情进展过程中，肝组织中可发现多种浸润及被激活的炎性细胞，可产生大量的细胞因子，包括IL-1、2、4、6、10和TNFα，形成细胞因子调节网络，调控自身免疫反应，参与肝细胞的损伤过程。而TNFα在自身免疫性肝炎肝组织损伤中发挥了关键作用。以TNFα靶向的TNF拮抗剂是一种新型的生物制剂，其通过拮抗TNFα的作用，从而发挥抑制炎症反应、延缓病情进展的药物治疗作用。因此，从理论意义上讲，TNFα抑制剂可能对于自身免疫性肝炎的治疗有效。国外有文献报道，1例类风湿关节炎合并原发性胆汁性胆管炎的女性患者应用依那西普治疗的过程中，肝脏转氨酶维持在正常范围内，而关节炎症反应明显减轻，提示TNFα拮抗剂治疗自身免疫性肝病的可能性。针对以上理论基础和国外个别病例报告的经验，与本例患者充分沟通后，最终选择益赛普及小剂量泼尼松龙作为起始用药，并密切随访观察临床疗效及安全性，可见类风湿关节炎疾病活动度得到改善，患者生活质量得到提高，肝功能渐趋正常，未见感染情况发生。目前国内外类风湿关节炎的达标治疗率仍较低，与欧洲风湿病防治联合会建议的目标之间尚存在很大差距，该患者能持续处于类风湿关节炎低疾病活动度，疗效尚满意。当然，TNFα抑制剂尚不是一种疗效肯定的治疗自身免疫性肝炎的手段，甚至可导致较大风险的相反结果，国内外一些病例报道恰恰证实了这一观点。Efe认为TNFα拮抗剂，包括英夫利昔单抗、依那西普及阿达木单抗，可能为诱发自身免疫性肝炎的潜在致病因素。国外有文献报道，使用英夫利昔单抗治疗强直性脊柱炎的患者，肝功能基线水平正常，抗核抗体阴性，在使用6次英夫利昔单抗后，出现上腹不适、黄疸等症状，肝功能逐渐恶化，后经检测，发现存在多种免疫抗体，包括抗核抗体阳性、双链DNA抗体弱阳性、抗平滑肌抗体阳性。另有报道显示，1例经非甾体类抗炎药及甲氨蝶呤治疗效果欠佳的活动性类风湿关节炎患者，肝功能轻度异常，改用依那西普治疗后2周出现右上腹痛及肝肿大，经肝穿刺提示汇管区炎性细胞浸润，最终被诊断为自身免疫性肝炎。

综上，可以看到TNFα抑制剂具有治疗自身免疫性肝病的可能性，同时TNFα抑制剂对于治疗活动性类风湿关节炎具有明确疗效。对于类风湿关节炎合并自身免疫性肝炎患者，如果存在其他用药禁忌，TNFα抑制剂不失为一种选择。但这尚不是一种疗效肯定的治疗方法，因TNFα抑制剂可引起体内新发自身抗体的产生，引起自身免疫反应，脏器受累，其带来的风险有待长期严密观察。因此告诫临床医师，对于合并有自身免疫性肝炎的类风湿关节炎患者，须谨慎使用TNFα抑制剂。本病例只是个案报道，还需要进一步大样本的临床数据研究，以探讨TNFα抑制剂联合泼尼松龙治疗活动性类风湿关节炎合并自身免疫性肝炎的安全性和有效性。