Cell子刊揪出p53突变癌症的软肋
大约一半的癌症患者具有p53基因突变，使得即便是在化疗严重损伤它们的DNA之后，肿瘤仍能够生存并继续生长。
来自麻省理工学院生物学家们的一项新研究发现，通过阻断另一个叫做MK2的基因可使得p53突变肿瘤细胞对化疗更加敏感。在一项小鼠研究中，缺失p53和MK2的肿瘤当给予顺铂药物治疗时显著缩小，而具有功能性MK2的肿瘤则在治疗后继续生长。这项研究发表在11月14日的《Cell Reports》杂志上。
论文的资深作者、麻省理工学院综合癌症研究所成员Michael Yaffe教授说，这些研究结果表明给予患者一种DNA损伤药物组合MK2抑制剂有可能非常的有效。
几种MK2抑制药现已进入临床试验，用于治疗关节炎和大肠炎等炎症性疾病，但这些药物从未作为有可能的癌症治疗进行测试。
Yaffe说：“我们的研究实际告诉我们，这些药物有可能联合化疗，获得全新的第二生命。我们非常希望它将能够进入到癌症临床试验。”
杀死肿瘤
P53是一种可控制细胞分裂的抑癌蛋白。在细胞分裂开始前，p53检测细胞的DNA并在必要情况下启动修复。如果DNA损伤太过广泛，p53则会迫使细胞经受程序性细胞死亡。缺失p53的肿瘤可以避免这一命运。
“通常p53是细胞死亡的主要驱动力，如果细胞丧失这一信号通路，它们会对引起细胞死亡的不同治疗产生抵抗，”论文的主要作者、Koch研究所博士后Sandra Morandell说。
几年前，Yaffe实验室的研究人员发现，在p53突变癌细胞中MK2基因帮助拮抗了化疗的效应。当癌细胞遭受DNA损伤时，MK2踩下细胞分裂周期的刹车，给予细胞时间在分裂前修复这一损伤。
“我们的数据表明，如果你阻断MK2信号通路，肿瘤细胞就不能识别出它们具有DNA损伤，在这种情况下它们将继续尝试进行细胞分裂，最终自杀，”Yaffe说。
在这项新研究中，研究人员想看看在活体动物的肿瘤以及培养皿培育的细胞中，是否同样是这种情况。为此，他们利用了一种遗传编程形成非小细胞肺癌的小鼠品系。研究人员进一步改造小鼠使得他们能够可逆性地开启或关闭MK2，从而在同一动物中研究了具有或丧失MK2的肿瘤。
采用这种新方法，他们第一次在同一小鼠中比较了不同类型的肿瘤，除了MK2表达小鼠中所有的遗传因素均完全相同。
利用这些小鼠研究人员发现，治疗前缺失MK2和p53的肿瘤生长速度快于具有MK2的肿瘤。这表明单独使用MK2抑制剂治疗肿瘤实际上弊大于利，有可能通过拉开细胞周期的刹车而提高了肿瘤生长率。
然而，当用顺铂治疗这些肿瘤时，缺失MK2的肿瘤显著缩小，而那些具有MK2的肿瘤继续生长。
一个不明显的组合
顺铂与MK2抑制剂这一潜在组合不同于其他获得FDA批准的化疗组合，后者是由各自显示出益处的数对药物组成。“我们发现了一种你永远无法在其他方面获得的组合，是一种不明显的组合。”
虽然这项研究侧重于非小细胞肺癌，研究人员在实验室培育骨癌、宫颈癌和卵巢癌细胞中获得了相似的结果。他们现正研究结肠癌和卵巢癌动物模型。
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