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JCB:关闭糖酵解的肿瘤抑制子

2014.2.26

  众所周知,癌细胞能够通过更高效率的代谢通路(糖酵解)生成能量。这种被称为Warburg效应的现象,使癌细胞能够在实体瘤中的低氧条件下生存下来。

  上世纪20年代,德国科学家奥托•瓦伯格(Otto Warburg)发现迅速生长的组织中细胞代谢调节(如胚胎或肿瘤)不同于正常成熟细胞。通过糖酵解,癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解,而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解,消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸,这就是著名的Warburg效应。迄今为止,人们对Warburg效应的分子机制还知之甚少。

  现在日本京都大学的科学家们发现,正常细胞受损后,会在停工过程中关闭糖酵解。研究显示如果这一过程出现缺陷,就会导致肿瘤的早期发展。这项研究于二月二十四日发表在Journal of Cell Biology杂志上。

  有许多压力因素会使细胞停止增殖,进入不活动的衰老状态,这种衰老机制可以防止细胞转变为肿瘤细胞。2005年,日本京都大学的Hiroshi Kondoh及其同事发现,细胞在进入衰老状态时往往会限制糖酵解,而提高糖酵解酶PGAM的水平能够阻止细胞退出细胞周期。研究显示,PGAM水平在许多肿瘤中出现了增加,这刺激了糖酵解和其他的重要通路。但此前人们并不清楚正常细胞调控PGAM的具体机制。

  Kondoh及其同事在之前研究的基础上进行了深入分析。他们发现,细胞在应答DNA损伤或癌基因表达时会将PGAM降解,从而在细胞进入衰老状态时抑制糖酵解。研究显示,在诱导衰老的压力条件下,一种被称为Mdm2的酶负责靶标PGAM,允许细胞将其降解。

  研究人员对体外培养的细胞进行研究,发现Mdm2可以与PGAM结合,并作为泛素连接酶介导PGAM的降解。如果PGAM和Mdm2发生突变影响了泛素化过程,细胞就会重新获得增殖能力。文章总结道,Mdm2作为p53的下游效应子,能够通过PGAM的泛素化和降解,抑制Warburg效应。

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  “在某些情况下,Mdm2能够明显通过破坏PGAM,成为肿瘤抑制子,”Kondoh说。此前的研究指出,PGAM可以作为重要的癌症治疗靶点。现在,研究人员又鉴定了调控PGAM稳定性的关键蛋白,为干涉PGAM水平治疗癌症开辟了新的途径。

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