3 难治性哮喘的流行病学和发病机制

    由于研究方法不同，各个国家及地区报告的难治性哮喘患病率差别较大。目前一般认为难治性哮喘占哮喘病人的5%～10%之间。ENFUMOSA报道了大多数的难治性哮喘的病人男女性比例1：4，而Wenzel SE等的报道又认为和性别差别不大。

    目前，难治性哮喘的发病机制、病理改变尚未完全阐明，笔者认为难治性哮喘发病机制是由众多相互关联的因素构成的一张错综复杂的网络，目前研究重点集中于糖皮质激素抵抗、 遗传学机制、抗β2受体自身抗体 或β2受体下调性、气道重构和微生物感染等方面，已取得一定的进展和结果，但尚存在许多疑点有待证实。

    4 哮喘的治疗

    4.1 β2受体激动剂
    β2受体激动剂主要作用于呼吸道的平滑肌的β2受体，激活腺苷酸环化酶，松弛支气管平滑肌，故是控制哮喘发作的首选药物。β2受体激动剂分为短效（作用维持4～6h ）和长效（作用维持12h）两种， 临床上常用的短效制剂包括沙丁胺醇、非诺特罗、左旋沙丁胺醇、特布他林等。沙丁胺醇气雾剂吸入，成人，每次吸入0.2mg，必要时或每日3次。长效制剂包括福莫特罗、沙美特罗等，福莫特罗片，成人口服40ug，每天2次。短效β2受体激动剂用于缓解哮喘症状，但长期过度使用可能会引起其疗效的部丢失，即产生所谓的耐药。因此应避免长期单独及过量使用β2受体激动剂。

    4.2 激素治疗
    糖皮质激素具有抑制炎症细胞的迁移和活化、抑制细胞因子的生成、抑制炎症介质的释放等作用。哮喘目前的主要控制治疗是吸人性糖皮质激素（Inhaled Corticosteroids，ICS），ICS是目前最有效的控制哮喘的药物，具有局部抗炎作用强、药物作用直接、剂量较小、全身安全性高不良反应较少等优点。当吸入的推荐的最大剂量，治疗效果欠佳时，可以增加吸人糖皮质激素用量。如气雾剂或干粉吸人糖皮质激素效果不佳，可换用气泵雾化吸人。必要时可以短期口服糖皮质激素或静脉用药，但要注意长期大剂量吸人或口服糖皮质激素有一定副作用。尽管吸入较目前指南推荐剂量更大的剂量也是一种合理的选择，然而不幸的是，Fardon TC等人发现当吸入布地奈德的量明显上升时，疗效的增加没有副作用增长明显。而Dahl R等人发现环索耐德被高剂量时的生物利用度小，这就说明它在高剂量时的全身副作用也较小。

    4.3 白三烯拮抗剂

    白三烯调节剂包括半胱氨酸白三烯受体拮抗剂和白三烯合成抑制剂，具有轻度舒张支气管、缓解症状、改善肺功能、减轻气道炎症、减少恶化的作用，主要有孟鲁司特。近年研究发现白三烯调节剂是治疗哮喘有很好前途的辅助治疗的药物，由于激素既不能抑制白三烯生物合成也不能抑制其生物学活性。目前主要用于难治性哮喘、过敏性鼻炎哮喘、阿司匹林哮喘，孟鲁司特用法，口服10㎎，每晚一次。Dahle等研究结果特别是已有激素治疗的阿司匹林哮喘则能很好的改善肺功能和生活质量。

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    4.4 茶碱
    茶碱是一种很古老的药，茶碱可抑制磷酸二酯酶，提高平滑肌细胞内C-AMP浓度，刺激肾上腺分泌肾上腺素，增强呼吸肌的收缩等作用，是目前治疗哮喘的有效药物。Nielson等证明有抗炎作用及防止中性粒细胞的激活。难治性哮喘中，中心粒细胞常常增多故茶碱是很好的选择之一。氨茶碱一般剂量为每天6～10mg· kg，负荷剂量为4～6 mg·kg-1.H-1，维持剂量为0.6～0.8mg·kg-1.H-1。由于茶碱的“治疗窗”窄，及茶碱代谢存在较大的个体差异。过量可引起心律失常、血压下降甚至死亡，在有条件的情况下应监测其血药浓度。

    4.5 抗胆碱类
    迷走神经对维持呼吸道平滑肌张力具有重要作用，哮喘病人往往有胆碱能神经功能亢进现象，应运胆碱能受体阻断剂可阻断病态的迷走神经反射弧，而收到平喘的作用。临床以雾化吸入给长效的抗胆碱药物，如塞托溴胺被用在治疗慢性阻塞性肺疾病及哮喘。舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药，抗胆碱药物适用于年龄偏大或病史较长者，合并有心血管系统疾病者，合并有慢性阻塞性肺病（COPD）或长期吸烟者等。常用的抗胆碱药物有溴化异丙托品、溴化氧托品、噻托溴胺等。溴化异丙托品对M3受体有较高的选择性，主要阻断M3受体。吸人溴化异丙托品气雾剂，常用剂量为每次40～80ug，每天3～4次；经雾化泵吸人溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125 ug，每天3～4次。吸人异丙托溴铵通常比单独吸人受体激动剂能使肺功能增加10%～15%对于1秒用力呼气容积（FEV1）小于基准预计值30%的病人，在初始多次使用异丙托溴铵也可降低管理有显著的效果。

    5 难治性哮喘治疗的新进展

    5.1 抗IgE单克隆抗体
    2006年GINA把对于经过联合应用大剂量吸人激素和其他各种治疗哮喘药物后，仍未达到哮喘控制的病例主张给予低剂量口服糖皮质激素或给予抗IgE治疗。抗IgE单克隆抗体具有抑制IgE与肥大细胞、嗜碱粒细胞上的受体结合作用，对体内血清IgE水平增高的过敏性哮喘显示良好的疗效。可使血清游离IgE水平降低95%。
    Walker S等用回顾性研究方法发现，把索雷尔用到已稳定吸入激素的哮喘病人，能够减少病人加重的次数和持续时间，和减少了96%的住院率。尽管目前在临床试验中证明了索雷尔是治疗哮喘疗效很好的药物，但在难治性哮喘中还需要更多的临床证据。目前国内尚未用于临床，国外已用于临床，因其价格昂贵也使其临床应用受到限制。

    5.2 糖皮质激素为主的联合治疗
    2006年GINA强调LABA不应单独用于哮喘的治疗，除非与适当剂量的ICS合用。ICS和LABA联合用药具有协同的抗炎和平喘作用。可获得相当于（或优于）应用单纯加倍剂量ICS时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量ICS引起的不良反应。尤其适合于中一重度持续哮喘患者的长期治疗，但应该在医生指导下LABA与ICS联合使用近年来对重度持续哮喘患者并不是一味增加吸人糖皮质激素量，而是主张联合治疗，以免过大的糖皮质激素量导致患者的不良反应。联合治疗的方法：是糖皮质激素与吸人型长效β2受体激动剂联合，如氟替卡松/沙美特罗，布地奈德/福莫特罗；ICS加茶碱可缓解轻中度患者的哮喘症状，改善肺功能及降低气道高反应性，其疗效相当于2倍剂量的ICS;当轻中度哮喘患者吸入低剂量ICS不能控制症状时，也可加用缓释茶碱；ICS和白三烯受体修饰剂扎鲁司特或孟鲁司特，与单用低剂量ICS相比，低剂量ICS+孟鲁司特可显著改善肺功能，减轻日间哮喘症状和夜间憋醒次数。

    5.3 支气管热成型术（Bronchial Thermoplasty，BT）
    支气管热成型术是一种新的通过介入方法高温消融气道平滑肌的技术，它能降低平滑肌的异常收缩力，从而缓解哮喘发作时平滑肌的痉挛状态从而达到治疗目的。这种治疗手段主要针对经多种药物治疗却收甚微的哮喘病人。该理论首次用于动物体内的研究是在2000年，由Asthmatx公司、美国斯坦福大学、加利福尼亚大学、加拿大麦克马斯特大学等7家单位联合进行。2006年，BT的临床实验正式开始，全球共有包括17家美国医院在内的29家医疗机构共同建立了合作联盟。近年来有由这些不同的机构所做的临床试验得出了相同的结果，即是难治性哮喘的病人在用BT后哮喘症状明显改善、发作的次数减少、发作时用激素的量减少、从而哮喘得到一定的控制及生活质量明显提高。在已进行的动物和人体研究中，虽然没有发现BT造成严重的不良反应，但是作为一项有创性的治疗方法，在操作过程中必须确保安全性。由于研究临床试验的时间较短，对于BT的远期疗效、不良反应以及对生命质量的影响还有待检验。

    5.4 生物反馈疗法
    生物反馈疗法又称生物回授疗法，或称植物神经学习法，是在行为疗法的基础上发展起来的一种新型心理治疗技术/方法。生物反馈的各种方法中，目前心律变异性生物反馈是有前途的一种。尽管他的生理机制目前还不清楚，但一些随机控制试验发现提高心律变异性的生物反馈能提高肺功能和减少哮喘症状、用药量。尽管在这项研究中有些病人为重症哮喘患者，但严重的后果并没有发生，它可以作为难治性哮喘的一项补充治疗手段之一。

    5.5 免疫调节剂的使用
    Spahn JD等研究显示长期用口服激素治疗的哮喘患者经长期的静脉内免疫球蛋白的注射能明显降低患者的激素使用量和住院治疗的次数，可能的机制是协同地塞米松抑制淋巴细胞的活化和使用3～6个月后增加激素受体的活性，对激素抵抗性哮喘和非激素抵抗性哮喘具有相同作用。静脉应用免疫球蛋白 ,0.5～1.0g/（kg·次） ,每月一次 ,连续 5 个月。虽然这种治疗方法的副作用很小、且病人能很好的耐受，但高昂的费用及连续的静脉注射的不便，使此方法在难治性哮喘应运受到了很大的限制。
    免疫抑制剂的使用，Kabra等用甲胺甲氨蝶呤、金盐及环孢素A等对激素依赖性哮喘有替代激素的治疗作用。但这些药物只有约60%的患者有效，且不能改善肺功能，毒副反应较大。而Frew指出金盐的使用可以大剂量减少激素的使用，但伴随着严重的副作用，环孢素A试验表明它可以提高肺功能和减少加重次数、适度减少激素的使用。甲氨蝶呤5～25mg/周，4～6周，需用24周以上，不良反应大，除恶心、呕吐、黏膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染。

    5.6 干细胞移植术
    干细胞是一种具有自我更新和分化潜能的细胞，能够产生高度分化的功能细胞，干细胞可以分化成各种不同类型的细胞和器官。目前，多项研究证明，干细胞移植后能生成免疫调节的产物，并能减少大量的炎症反应。Weiss等发现骨髓来源的间充质干细胞能减少有OVA刺激后的小鼠的气道高反应和支气管灌洗液中的大量嗜酸性细胞。Eva Mezey等研究发现豚草诱发哮喘的小鼠注射了骨髓基质细胞（BMSC，一种多能干细胞），结果发现这种细胞保护了小鼠不出现严重过敏和哮喘症状，并指出这种保护效果很可能是由于这种细胞让人体典型的两阶段炎症反应恢复正常的能力，这种炎症反应在严重哮喘的情况下常变得不平衡。

    总之，难治性哮喘的治疗目前仍然是难题，我们临床处理是按分急性发作时的紧急措施和缓解期治疗。急性发作时的紧急措施：首先仍要按重症哮喘急性发作常规处理（详见有关专题） ,吸入足量β2受体兴奋剂，以沙丁胺醇原液为佳可20min一次，连续三次甚至连续雾化，如无β2受体异常问题，症状应该能有所改善。如果有致死性哮喘历史，则考虑及早气管插管，气管内给药，气管插管后的肺泡冲洗。目前用β2受体激动剂效果不佳时，除同时用全身糖皮质激素激外，规范正确使用氨茶碱非常重要。缓解期治疗，首先是糖皮质激素与吸入型长效β2受体激动剂联合；或还可以加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂；或服糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂、免疫调节剂、支气管热成型术等很多的新方法和技术根据条件选择性的综合运用。