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生化与细胞所揭示MHF复合物发挥生物学功能的分子机制
2月7日，《细胞》子刊《结构》(Structure)报道了中科院上海生科院生化与细胞所丁建平组、周金秋组关于MHF复合物的最新研究成果。
范可尼贫血症(Fanconi anemia，FA)是一种遗传性血液系统疾病，患者除骨髓造血功能障碍导致全血细胞减少外，还伴有多发性先天畸形，并易患多种癌症。范可尼贫血症特征之一为细胞染色体的不稳定性，已有研究结果表明，直接参与DNA损伤修复过程的13个FANC蛋白和两个FAAP蛋白与FA的发生相关。最近新发现两个蛋白MHF1和MHF2所形成的复合物能促进FANCM对DNA的结合，MHF复合物、FANCM以及DNA的结合为下游FANCD2发挥功能，继而完成DNA链内交联损伤修复所必需。此外，研究表明MHF复合物在动粒组装过程中也发挥十分重要的作用。
丁建平组博士生杨荟等人解析了酵母源MHF复合物的晶体结构。结构分析和生化数据表明，MHF1和MHF2都呈现出经典的组蛋白折叠(histone fold)结构，MHF1和MHF2形成1:1的异源四聚体，四聚体的结构与组蛋白(H3-H4)2结构非常相似。通过结构比较和序列保守性分析，发现MHF1的L2环区氨基酸序列在各物种中比较保守，并且这一区域的结构与H3的相应结构在氨基酸组成、侧链走向和整体构象上都非常相似，提示该区域的功能可能与H3中相应区域类似，也参与DNA的结合。MHF复合物中含有两个MHF1-MHF2异源二聚体，通过其中两个MHF1分子的a螺旋a2、a3和环区L3相互作用，组装成异源四聚体;异源四聚体界面上参与亲水和疏水相互作用的氨基酸都十分保守。
进一步的生化数据和突变体酵母表型分析结果显示，MHF复合物四聚体的形成对其在DNA修复过程中的生物学功能至关重要。
这一研究成果将有助于人们进一步理解MHF复合物发挥DNA修复功能的分子机制。
该项工作得到科技部、国家自然科学基金委、中国科学院和上海市科委的经费支持。
